一種快速建立大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的方法

薛儀強(qiáng)+黃石安

【摘要】 目的：探討一種簡(jiǎn)單有效的大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型。方法：將健康雄性SD大鼠40只按照隨機(jī)數(shù)字表法分為高脂維生素組、高脂組、維生素D組、對(duì)照組各10只。4周后檢測(cè)血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、白介素17（IL-17）和C反應(yīng)蛋白（CRP），并分離各組大鼠的主動(dòng)脈、肝臟和心臟組織做HE染色。結(jié)果：對(duì)照組和維生素D組的大鼠體重一直處于增加狀態(tài)，對(duì)照組的體重增加幅度明顯高于其他各組（P<0.05或P<0.0001）。4周末與對(duì)照組比較，高脂維生素D組和高脂組的心臟重量均有所降低（P<0.0001），維生素D組的心臟重量雖然比對(duì)照組有所降低，但兩組無(wú)明顯差異（P>0.05）。各組間大鼠心臟與體重比有明顯差異（P<0.05），但兩兩比較，高脂維生素組與高脂組和維生素D組的大鼠心臟與體重比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）。高脂維生素組的TC、TG、LDL、HDL、IL-1、IL-6、IL-17和CRP均明顯高于維生素D組和對(duì)照組（P<0.05）。HE染色高脂維生素組有典型的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；而高脂組有斑塊但是沒(méi)有高脂維生素組典型，維生素D組沒(méi)有斑塊但是可見(jiàn)平滑肌紊亂。結(jié)論：給予大鼠高脂飲食聯(lián)合腹腔注射大劑量維生素D可以簡(jiǎn)單有效的建立動(dòng)脈粥樣硬化模型。

【關(guān)鍵詞】 動(dòng)脈粥樣硬化； 模型； 高脂； 維生素D； 大鼠

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是危害人類(lèi)健康最嚴(yán)重的的疾病之一，但是其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，因此，建立可靠有效的動(dòng)物模型對(duì)探明動(dòng)脈粥樣硬化的病因、發(fā)病機(jī)制、防治和藥物的研發(fā)有非常重要的意義[1]。目前已經(jīng)采用的模型動(dòng)物包括家兔、鼠、小型豬、猴和鳥(niǎo)類(lèi)，所采用的方法包括脂質(zhì)浸潤(rùn)、內(nèi)膜損傷、轉(zhuǎn)基因和免疫刺激等，其中大鼠具有體型適中、抵抗力強(qiáng)、食性與人接近、與人類(lèi)基因高度同源等特點(diǎn)，是較為理想的動(dòng)脈粥樣硬化模型的動(dòng)物[2-10]。有研究者運(yùn)用維生素D或維生素D聯(lián)合高脂飼料可以看到大鼠動(dòng)脈管壁中有早期斑塊，而每個(gè)研究者運(yùn)用的維生素D的劑量和高脂飼料的配方不同[11-16]。本研究在總結(jié)了其他研究者的實(shí)驗(yàn)方法的基礎(chǔ)上，對(duì)本試驗(yàn)進(jìn)行了改進(jìn)，經(jīng)過(guò)4周建立了較為成功的大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康SD雄性大鼠，6～8周，體重160～180 g，由廣東省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

1.2 模型建立 將40只SD大鼠按照隨機(jī)數(shù)字表法分為4組，每組10只。高脂維生素組在喂養(yǎng)高脂飼料（1%膽固醇、0.35%膽酸、5%豬油、0.61%丙基硫氧嘧啶、93.04%基礎(chǔ)飼料，由廣東省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供）每只每天20 g的基礎(chǔ)上腹腔注射維生素D3（60萬(wàn)U/kg，購(gòu)買(mǎi)于上海通用藥業(yè)）分3 d連續(xù)注射；高脂組給予同等劑量高脂飼料喂養(yǎng)；維生素D組在給予同等劑量基礎(chǔ)飼料的基礎(chǔ)上腹腔注射維生素D3（60萬(wàn)U/kg）分3 d連續(xù)注射；而對(duì)照組僅給予同等劑量基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)周期為4周，每周測(cè)一次大鼠體重，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始和結(jié)束時(shí)分別測(cè)大鼠的血壓（用鼠尾靜脈血壓儀進(jìn)行測(cè)量）。

1.3 HE染色 實(shí)驗(yàn)第4周末，各組大鼠禁食過(guò)夜，以10%水合氯醛腹腔麻醉；頸靜脈取血（用于生化檢測(cè)）后，立即取完整的主動(dòng)脈（從主動(dòng)脈根部到髂總動(dòng)脈分叉處）、心臟、肝臟組織，并以甲醛固定，進(jìn)行石蠟切片，HE染色。

1.4 生化指標(biāo)檢測(cè) 靜脈采血后立即離心（3000 rmp/min，

15 min），分離血清，采用ELLSA檢測(cè)（試劑盒為R&D公司進(jìn)口分裝）TC、TG、LDL、HDL、IL-1、IL-6、IL-17和CRP，實(shí)驗(yàn)步驟詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用GraphPad Prism 5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大鼠一般情況 實(shí)驗(yàn)前各組大鼠體重?zé)o差異（P>0.05），4周后各組大鼠的體重均有所增加，高脂維生素D組和維生素D組的大鼠體重先降低后增加，而對(duì)照組和維生素D組的大鼠體重一直處于增加狀態(tài)，對(duì)照組的體重增加幅度明顯高于其他各組（P<0.05或P<0.0001）。4周末與對(duì)照組比較，高脂維生素D組和高脂組的心臟重量均有所降低（P<0.0001），維生素D組的心臟重量雖然比對(duì)照組有所降低，但兩組無(wú)明顯差異（P>0.05）。各組間大鼠心臟與體重比有明顯差異（P<0.05），但兩兩比較，高脂維生素組與高脂組和維生素D組的大鼠心臟與體重比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）。

2.2 各組生化結(jié)果的比較 與對(duì)照組比較，其他三組的TC、TG、LDL、HDL、IL-1、IL-6、IL-17和CRP均有明顯升高（P<0.05）；與維生素D組比較，高脂維生素D組的TC、TG、LDL、HDL、IL-1、IL-6、IL-17和CRP均明顯升高（P<0.05），見(jiàn)表2～3。

2.3 各組血壓的比較 實(shí)驗(yàn)前各組收縮壓無(wú)明顯差異（P>0.05）；第4周末各組間收縮壓均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），僅高脂維生素D組與對(duì)照組和維生素D相比，收縮壓均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而各組大鼠實(shí)驗(yàn)前后收縮壓并無(wú)明顯差異（P>0.05）。

2.4 各組形態(tài)學(xué) 與對(duì)照組相比，高脂維生素D組可見(jiàn)主動(dòng)脈內(nèi)膜增生、中膜嚴(yán)重鈣化增厚、平滑肌排列紊亂、泡沫細(xì)胞形成且粥樣硬化斑塊明顯；高脂組可見(jiàn)大鼠動(dòng)脈壁增厚、平滑肌排列紊亂、點(diǎn)狀鈣化灶形成而斑塊不明顯；維生素D組可見(jiàn)動(dòng)脈平滑肌排列紊亂，接近正常動(dòng)脈壁。高脂維生素D組和高脂組的肝臟組織可見(jiàn)脂肪樣變、水腫、肝索排列紊亂、胞質(zhì)疏松且有明顯的炎癥反應(yīng)；維生素D組肝臟組織僅可見(jiàn)輕度脂肪樣變。高脂維生素D組的心臟組織可見(jiàn)心肌細(xì)胞萎縮；高脂組可見(jiàn)心肌細(xì)胞排列紊亂。

3 討論

AS所致的心腦血管疾病已經(jīng)成為人類(lèi)疾病的頭號(hào)殺手，建立穩(wěn)定的AS模型為更好地研究AS的病理生理機(jī)制提供了基礎(chǔ)[17-19]。鼠類(lèi)雖然有抗AS特性，但由于應(yīng)用的廣泛性、易獲得、易飼養(yǎng)，屬于雜食動(dòng)物，生理解剖與人類(lèi)相似，所以研究者還是在運(yùn)用大鼠不斷摸索建立AS模型的方法[20-21]。由于大鼠無(wú)膽囊，單純用含膽固醇的飼料不易使大鼠膽固醇升高，故不易形成AS病變。因此在大鼠高脂飼料中加入了膽酸和丙基硫氧嘧啶，前者使膽固醇升高，后者使甲狀腺功能低下。有研究報(bào)道，運(yùn)用維生素D或維生素D聯(lián)合高脂飼料可以看到大鼠動(dòng)脈管壁有早期斑塊，但是每個(gè)研究者運(yùn)用的維生素D的劑量和高脂飼料的配方不同[11-14]。本研究總結(jié)了其他研究者經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用60萬(wàn)U/kg的維生素D在四周的時(shí)間里成功的建立了大鼠AS模型。

本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明：（1）維生素D加高脂飲食可以形成AS斑塊，造成肝臟脂肪樣變和水腫，心肌細(xì)胞萎縮，但是大鼠的收縮壓并沒(méi)有明顯變化，可能與喂養(yǎng)周期短有關(guān)；（2）單純高脂飲食組的大鼠動(dòng)脈可以見(jiàn)到散在的脂質(zhì)沉積但是并不能形成典型的AS斑塊，由于攝入高脂飲食肝臟也出現(xiàn)了脂肪樣變、水腫、心肌細(xì)胞排列紊亂；（3）單純給予維生素D，大鼠動(dòng)脈接近正常大鼠動(dòng)脈，肝臟出現(xiàn)輕度脂肪樣變，心肌細(xì)胞正常。因此，大鼠可以作為研究AS良好的模型動(dòng)物。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2014-03-30） （本文編輯：歐麗）

3 討論

AS所致的心腦血管疾病已經(jīng)成為人類(lèi)疾病的頭號(hào)殺手，建立穩(wěn)定的AS模型為更好地研究AS的病理生理機(jī)制提供了基礎(chǔ)[17-19]。鼠類(lèi)雖然有抗AS特性，但由于應(yīng)用的廣泛性、易獲得、易飼養(yǎng)，屬于雜食動(dòng)物，生理解剖與人類(lèi)相似，所以研究者還是在運(yùn)用大鼠不斷摸索建立AS模型的方法[20-21]。由于大鼠無(wú)膽囊，單純用含膽固醇的飼料不易使大鼠膽固醇升高，故不易形成AS病變。因此在大鼠高脂飼料中加入了膽酸和丙基硫氧嘧啶，前者使膽固醇升高，后者使甲狀腺功能低下。有研究報(bào)道，運(yùn)用維生素D或維生素D聯(lián)合高脂飼料可以看到大鼠動(dòng)脈管壁有早期斑塊，但是每個(gè)研究者運(yùn)用的維生素D的劑量和高脂飼料的配方不同[11-14]。本研究總結(jié)了其他研究者經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用60萬(wàn)U/kg的維生素D在四周的時(shí)間里成功的建立了大鼠AS模型。

本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明：（1）維生素D加高脂飲食可以形成AS斑塊，造成肝臟脂肪樣變和水腫，心肌細(xì)胞萎縮，但是大鼠的收縮壓并沒(méi)有明顯變化，可能與喂養(yǎng)周期短有關(guān)；（2）單純高脂飲食組的大鼠動(dòng)脈可以見(jiàn)到散在的脂質(zhì)沉積但是并不能形成典型的AS斑塊，由于攝入高脂飲食肝臟也出現(xiàn)了脂肪樣變、水腫、心肌細(xì)胞排列紊亂；（3）單純給予維生素D，大鼠動(dòng)脈接近正常大鼠動(dòng)脈，肝臟出現(xiàn)輕度脂肪樣變，心肌細(xì)胞正常。因此，大鼠可以作為研究AS良好的模型動(dòng)物。

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[12]周紅，吳曉燕，袁藝標(biāo)，等.三種劑量維生素D3結(jié)合高脂飼料建立大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的比較[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2012，20（11）：995-998.

[13]趙娟，李相軍，孫波，等.維生素D3聯(lián)合高脂飼料建立大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25（21）：3569-3571.

[14]殷亞昕，劉潤(rùn)梅，翟紅霞，等.不同飼料聯(lián)合維生素D3建立大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的比較[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2010，16（12）：1134-1136.

[15]劉磊，焦向英，張煒?lè)?，?高脂飼料及維生素D3聯(lián)合應(yīng)用建立大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，36（6）：681-683，692.

[16]張朝暉，馬翔.動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2008，17（3）：378-379，381.

[17]王浩然，于春江.動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制及治療藥物的研究進(jìn)展[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，31（6）：828-833.

[18]楊鵬遠(yuǎn)，芮耀誠(chéng)，焦亞斌，等.動(dòng)脈粥樣硬化大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，24（7）：802-804.

[19]章義利，周秀云，應(yīng)斌宇，等.大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的建立方法[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，37（4）：331-333.

[20]張美玲，王茁伉，彭成，等.動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型研究進(jìn)展[J].四川動(dòng)物，2009，28（5）：794-797.

[21]趙娟，任立群.大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的復(fù)制[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（23）：4139-4141.

（收稿日期：2014-03-30） （本文編輯：歐麗）

3 討論

AS所致的心腦血管疾病已經(jīng)成為人類(lèi)疾病的頭號(hào)殺手，建立穩(wěn)定的AS模型為更好地研究AS的病理生理機(jī)制提供了基礎(chǔ)[17-19]。鼠類(lèi)雖然有抗AS特性，但由于應(yīng)用的廣泛性、易獲得、易飼養(yǎng)，屬于雜食動(dòng)物，生理解剖與人類(lèi)相似，所以研究者還是在運(yùn)用大鼠不斷摸索建立AS模型的方法[20-21]。由于大鼠無(wú)膽囊，單純用含膽固醇的飼料不易使大鼠膽固醇升高，故不易形成AS病變。因此在大鼠高脂飼料中加入了膽酸和丙基硫氧嘧啶，前者使膽固醇升高，后者使甲狀腺功能低下。有研究報(bào)道，運(yùn)用維生素D或維生素D聯(lián)合高脂飼料可以看到大鼠動(dòng)脈管壁有早期斑塊，但是每個(gè)研究者運(yùn)用的維生素D的劑量和高脂飼料的配方不同[11-14]。本研究總結(jié)了其他研究者經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用60萬(wàn)U/kg的維生素D在四周的時(shí)間里成功的建立了大鼠AS模型。

本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明：（1）維生素D加高脂飲食可以形成AS斑塊，造成肝臟脂肪樣變和水腫，心肌細(xì)胞萎縮，但是大鼠的收縮壓并沒(méi)有明顯變化，可能與喂養(yǎng)周期短有關(guān)；（2）單純高脂飲食組的大鼠動(dòng)脈可以見(jiàn)到散在的脂質(zhì)沉積但是并不能形成典型的AS斑塊，由于攝入高脂飲食肝臟也出現(xiàn)了脂肪樣變、水腫、心肌細(xì)胞排列紊亂；（3）單純給予維生素D，大鼠動(dòng)脈接近正常大鼠動(dòng)脈，肝臟出現(xiàn)輕度脂肪樣變，心肌細(xì)胞正常。因此，大鼠可以作為研究AS良好的模型動(dòng)物。

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（收稿日期：2014-03-30） （本文編輯：歐麗）