碳酸鑭對維持透析患者高磷血癥的療效分析

陳 林 劉日光 陳浩雄 陳 磊 傅君舟

隨著腎臟替代療法的普及和不斷完善，維持性透析患者的生存率和生活質(zhì)量逐步提高，但高磷血癥仍廣泛存在于維持性透析患者。國內(nèi)王海燕教授等根據(jù)全國28個中心，2074例透析患者研究顯示［1］，在進入透析的終末期腎病(Endstage of Renal Disease ESRD)患者中，盡管已有73%患者服用磷結合劑，但高磷血癥(血磷＞5.5 mg/dl，1.78 mmol/L)的發(fā)生率仍高達55.6%。研究表明血磷水平的升高與死亡率和心血管死亡風險密切相關［2］。過去鋁劑曾是主要的降磷藥物，但隨后證實鋁蓄積可以導致鋁中毒(骨病、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等)，近年已被淘汰。目前最常用的磷結合劑為含鈣磷結合劑(碳酸鈣、醋酸鈣等)，上述王海燕教授研究中，所有中心均使用含鈣磷結合劑，高鈣血癥(血清鈣＞9.5 mg/dL，2.37 mmol/l)在這些患者中的發(fā)生率達46.5%，這在口服磷結合劑中，鋁劑因為鋁蓄積中毒已被淘汰，目前臨床最常用的鈣劑又可能會增加患者的心血管鈣化風險，從而增加死亡風險，因此臨床亟需一種不含鈣、鋁的磷結合劑，以滿足安全、有效降低血磷的要求。碳酸鑭作為一種新型的不含鈣磷結合劑，國外一些研究已證實其對ESRD患者具有良好的療效及安全性，臺灣［3］以及國內(nèi)［4］各有一項 RCT研究得出類似結果結果與國外研究結果相似，除此外國內(nèi)無相關報道有關碳酸鑭研究的數(shù)據(jù)不多，本研究旨在進一步了解探討碳酸鑭對國內(nèi)維持透析患者降磷治療的短期療效及耐受性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2012年10月～2013年10月在我院使用碳酸鑭治療高磷血癥透析(血液透析或腹膜透析)患者的臨床資料。所有患者診斷為ESRD，維持透析治療≥3個月，經(jīng)飲食宣教，限磷飲食(磷攝入量800～1 000 mg/d)治療，暫停所有口服降磷藥物8周后，血磷≥1.78 mmol/L患者。

1.2 治療方法

繼續(xù)飲食宣教，限磷飲食(磷攝入量800～1 000 mg/d)，避免使用其他口服磷結合劑(包括各種含鈣或鋁制劑)，在維持原透析方案情況下，予碳酸鑭0.5，1日2次，餐中嚼服。

1.3 數(shù)據(jù)收集

收集所有患者性別、年齡、透析齡，治療前血清磷，血清校正鈣、鈣磷乘積、iPTH，治療4w、8w、12w后血清磷，血清校正鈣、鈣磷乘積，治療12 w后iPTH，血清總鈣與血清磷均使用比色法測定，正常值分別為2.03～2.54 mmol/L，0.81～1.62 mmol/L，校正鈣公式:校正鈣mmol/L=總鈣mmol/L－(0.02×白蛋白g/L)+0.8。血透患者選擇最長透析間期，于透析前抽血。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結果

共入組22例患者，其中男13例，女9例，腹膜透析4例，血液透析18例，平均年齡(54.2±15.1)歲，平均透析齡(51.5±21.4)個月。

治療前血磷，血清校正鈣、鈣磷乘積、iPTH，治療4w、8w、12w后血磷，血清校正鈣、鈣磷乘積，治療12 w后iPTH，見表1。

表1 治療前后患者血清礦物質(zhì)及骨代謝指標

不良反應:主要表現(xiàn)為各種胃腸道癥狀，其中惡心2例(9.1%)、嘔吐2例(9.1%)，便秘1例(4.5%)，食欲減退3例(13.6%)，總發(fā)生率36.4%，無1例患者因嚴重不良反應退出。

3 討論

本研究結果顯示，碳酸鑭對維持透析患者高磷血癥的治療有顯著的效果并且耐受性良好。研究中患者治療前的平均血磷水平為(2.94 ±0.43)mmol/L，治療4w、8w、12w 后，所有患者血磷水平分別平均下降0.58、0.7，0.63 mmol/L。臺灣的一項研究［3］顯示，碳酸鑭使血磷水平比安慰劑下降0.7 mmol/L中位劑量為750～1 500 mg。國內(nèi)Xu Jing等研究顯示碳酸鑭使血磷水平比安慰劑下降0.48 mmol/L的中位劑量為2 000 mg［4］，國外Joy等報道碳酸鑭使血磷水平比安慰劑平均下降0.6 mmol/l時中位劑量為2 300 mg［5］。本研究患者統(tǒng)一使用1 500 mg/天的劑量，12w后血磷平均下降0.63 mmol/l，其結果與上述研究相似。在隨后的維持治療期間，患者血磷未能進一步降低，而是長期維持在與治療4w時水平相當，主要是因為經(jīng)濟原因，患者不愿意繼續(xù)加大劑量有關。

本研究結果顯示，治療前血清鈣平均(2.23±0.11)mmol/L，治療12w后血清鈣平均(2.26±0.10)mmol/L，治療前后無統(tǒng)計學差異(p=0.25)，這與國內(nèi)外的一些研究結果相同，證實碳酸鑭對血清鈣無不良影響，不會增加患者的鈣負荷，有可能降低患者心血管鈣化風險。本研究顯示，患者治療前后血清iPTH無統(tǒng)計學差異，國內(nèi)Xu Jing等研究［4］則發(fā)現(xiàn)碳酸鑭組患者IPTH水平較基線有所下降，與安慰劑對比具顯著差異，可能該研究把嚴重甲狀旁腺功能亢進(IPTH＞1 000 pg/mL)患者排除在外，而本研究患者血清iPTH的水平都非常高，治療前平均為(1 462±1 053)pg/mL，絕大多數(shù)患者屬于嚴重甲狀旁腺功能亢進。

除了良好的療效外，藥物的安全性也是重要的評估指標。本研究顯示:碳酸鑭最常見的不良反應就是胃腸道反應，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、便秘以及食欲減退，不良反應總發(fā)生率為36.4%，與國內(nèi)外其他研究結果相似［4－6］，研究還顯示患者的耐受性良好，沒有1例患者因不良反應導致停藥。本研究未能檢測血清鑭濃度，觀察時間較短，無法評價鑭是否會在體內(nèi)蓄積，是否會導致內(nèi)臟功能受損。但國外的研究顯示，雖然骨活檢中有鑭的沉積，但沒有發(fā)現(xiàn)與鋁中毒相似的毒性［7－8］。在一項長達6年的研究中證實，6年的治療血磷、鈣磷乘積控制在達標范圍內(nèi)，無暴露相關的不良反應及出現(xiàn)新的不良反應，實驗室生化檢測無意料外的或臨床顯著的發(fā)現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)臨床相關的肝臟、骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者其他系統(tǒng)影響［9－10］。本研究觀察時間為12周，無法評估碳酸鑭對患者生存、血管鈣化、骨代謝等長期預后的影響，國內(nèi)亦無相關研究。

本研究認為，碳酸鑭是一種對維持透析患者短期療效好、不良反應輕，耐受性良好的口服磷結合劑，其在中國人群中的長期耐受性和安全性以及對維持透析患者死亡率、血管鈣化以及骨代謝的影響需進一步研究。

［1］XIANGLEI KONG，LUXIA ZHANG，LING ZHANG，et al.Mineral and bone disorder in Chinese dialysis patients:a multicenter study［J］.BMC Nephrology，2012，13:116.

［2］ISAKOVA T，GUTIéRREZ O M，CHANG Y，et al.Phosphorus binders and survival on hemodialysis［J］.J Am Soc Nephrol，2009，20:388 －396.

［3］CHIANG S S，CHEN J B，YANG W C，et al.Lanthanum carbonate(Fosrenol)efficacy and tolerability in the treatment of hyperphosphatemic patients with end － stage renal disease［J］.Clin Nephrol，2005，63:461 －470.

［4］XU J，ZHANG Y X，YU X Q，et al.Lanthanum carbonate for the treatment of hyperphosphatemia in CKD 5D:multicenter，double blind，randomized，controlled trial in mainland China［J］.BMC Nephrol，2013，4:14 －29.

［5］JOY M S，F(xiàn)INN W F.LAM － 302 Study Group:Randomized，double－ blind，placebo － controlled，dose － titration，phase III study assessing the efficacy and tolerability of lanthanum carbonate:a new phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia［J］.Am J Kidney Dis，2003，42:96 － 107.

［6］AL － BAAJ F，SPEAKE M，HUTCHISON A J，et al.Control of serum phosphate by oral lanthanum carbonate in patients undergoing haemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis in a short－ term，placebocontrolled study［J］.Nephrol Dial Transplant 2005，20:775 －782.

［7］MALLUCHE H H，SIAMI G A，SWANEPOEL C，et al.SPD405 －307 Lanthanum Carbonate Study:SPD405 －307 Lanthanum Carbonate Study Group.Improvements in renal osteodystrophy in patients treated with lanthanum carbonate for two years［J］.Clin Nephrol，2008，70:284 －295.

［8］D＇HAESE P C，SPASOVSKI G B，SIKOLE A，et al.A multicenter study on the effects of lanthanum carbonate(Fosrenol)and calcium carbonate on renal bone disease in dialysis patients［J］.Kidney Int Suppl，2003，85:S73 － S78.

［9］HUTCHISON A J，BARNETT M E，KRAUSE R，et al.SPD405 －309 Lanthanum Study Group.SPD405－309 Lanthanum Study Group.Longterm efficacy and safety profile of lanthanum carbonate:results for up to 6 years of treatment［J］.Nephron Clin Pract，2008，110:c15 －c23.

［10］ALTMANN P，BARNETT M E，F(xiàn)INN W F，et al.SPD405 － 307 Lanthanum Carbonate Study Group.Cognitive function in stage 5 chronic kidney disease patients on hemodialysis:no adverse effects of lanthanum carbonate compared with standard phosphate－binder therapy［J］.Kidney Int，2007，71:252 － 259.