三氟乙胺鹽酸鹽在農(nóng)藥和含氟化學(xué)品中的應(yīng)用進展

戴佳亮 徐衛(wèi)國 李 華 洪 鍵 蔣 強 楊汪松

(1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023;2.浙江化工院科技有限公司，浙江 上虞 312369)

0 前言

2，2，2－三氟乙胺鹽酸鹽(CAS 373－88－6)，英文名稱為 2，2，2－Trifluoroethylamine Hydrochloride。分子式 C2H4F3N·HCl，分子量135.51，常溫下為淺黃色固體，熔點222～226 ℃，密度1.24 g/cm3，折射率1.300 ～1.302，在空氣中易吸潮。

三氟乙胺鹽酸鹽在氟化學(xué)中是一種非常有用的有機合成試劑，可用于合成各種農(nóng)藥中間體及原料藥，還可用來制備含氟有機試劑。本文主要介紹三氟乙胺鹽酸鹽在農(nóng)藥和氟化工領(lǐng)域中的應(yīng)用。

1 用于制備農(nóng)藥或其中間體

在農(nóng)用化學(xué)品領(lǐng)域，三氟乙胺鹽酸鹽被用來合成多種殺蟲劑。

陶氏益農(nóng)公司的Hunter等人［1］合成了一系列含不同取代基的3－苯基－4，4，4－三氟甲基－1－苯丁烯化合物，它可用作新型殺蟲劑，可有效殺死螨蟲、昆蟲、線蟲和各種軟體動物，可應(yīng)對目前普遍存在的由于各種殺蟲劑長期使用而導(dǎo)致的害蟲耐藥問題。三氟乙胺鹽酸鹽可合成其中一種該化合物1b(式1)。例如將0.1 g(0.77 mmol)三氟乙胺鹽酸鹽溶解于10 mL 二氯甲烷中，滴入0.77 mmol三甲基鋁(0.39 mL，2 mol/L)，在25 ℃下攪拌30 min。再將 0.2 g(0.38 mmol)的1a溶于5 mL的二氯甲烷后，滴加至上述三氟乙胺混合溶液中，升溫，攪拌回流18 h，冷卻至25℃，以0.5 mol/L鹽酸50 mL淬滅反應(yīng)，以50 mL乙酸乙酯萃取2次，有機相經(jīng)洗滌干燥后，減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱層析分離后即得到0.13 g產(chǎn)物1b，收率60%。

式1

杜邦化學(xué)發(fā)明了一系列的嘧啶基化合物［2－3］和異惡唑基苯基吡唑基甲腈化合物［4］，包括以此生成的N－氧化物、鹽等都可以控制無脊椎害蟲如節(jié)肢動物在農(nóng)作物生產(chǎn)和存儲中的危害，或者治療動物和環(huán)境之間的寄生蟲傳染，在農(nóng)業(yè)和養(yǎng)殖業(yè)有著非常顯著的商業(yè)價值。以三氟乙胺鹽酸鹽為初始原料可合成多種嘧啶基化合物，如2d，其合成工藝見式2。首先是以2－氟吡啶和三氟乙胺鹽酸鹽為原料合成2a。將2 g(20.6 mmol)2－氟吡啶和5 g(36.9 mol)三氟乙胺鹽酸鹽混合后在微波反應(yīng)器中以220℃反應(yīng)30 min。以此方法共進行6次實驗，冷卻后將反應(yīng)物混合，以150 mL乙酸乙酯稀釋，有機相經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水依次洗滌后，干燥、濃縮，柱層析分離得到17 g白色固體2a。再與丙二酸、N－碘代丁二酰亞胺、3－腈基甲氧苯基硼酸頻哪醇酯依次反應(yīng)得到嘧啶基化合物2d。其中2d的嘧啶基上的3－腈基甲氧苯基可以由不同苯基替代形成其余該系列嘧啶基化合物。

在合成異惡唑基苯基吡唑基甲腈化合物中(式3)，三氟乙胺鹽酸鹽則作最后的結(jié)構(gòu)修飾作用。將已經(jīng)制備完成的0.2 g(0.4 mmol)3a溶于5 mL二氯甲烷中，滴加0.2 mL(2.4 mmol)草酰氯和一滴DMF，混合物在25℃下攪拌1 h后，分成三等份，往其中一份中加入0.2 g對二甲胺基吡啶(DMAP)聚合體和20 mg(0.15 mmol)三氟乙胺鹽酸鹽，震蕩反應(yīng)72 h。過濾，以二氯甲烷、二乙醚，再二氯甲烷沖洗除去聚合物，有機相經(jīng)減壓濃縮得到27 mg白色固體，即最終產(chǎn)物3b。

式2

式3

住友化學(xué)的Mizuno發(fā)明了具有4d類似結(jié)構(gòu)的嘧啶化合物［5］，在控制害蟲活動能力上有著良好的藥物活性，可以作為生產(chǎn)殺蟲劑的藥用中間體。三氟乙胺鹽酸鹽為起始原料合成4d的工藝見式4。往50 mL的N－甲基吡咯烷酮中加入4 g 4，6－二氯嘧啶，5.57 g碳酸鉀和5.46 g三氟乙胺鹽酸鹽，將混合物在60℃下攪拌8 h，反應(yīng)物冷卻后加入飽和氯化銨溶液，以甲基叔丁基醚萃取，有機相層經(jīng)鹽水洗滌，干燥后濃縮。柱層析分離得到4a 3.2 g，依次與碘甲烷、氰化鋅、氫化鈉及鹽酸羥胺反應(yīng)形成4c，再經(jīng)N，N'－羰基二咪唑和DBU作用形成嘧啶類化合物4d。

美國氰胺(American Cyanamid)公司的Kameswaran由含苯甲酰氯類化合物與三氟乙胺鹽酸鹽為起始原料合成2－芳基－5全氟烷基吡咯化合物［6－7］。此類化合物可以控制昆蟲和螨蟲的危害，也能用于合成其余芳基吡咯類殺蟲劑，特別是作為關(guān)鍵中間體合成溴蟲腈。以對氯苯甲酰氯為起始原料為例，工藝見式5。64.6 g(0.37 mol)對氯苯甲酰氯和50 g(0.37 mol)三氟乙胺鹽酸鹽溶于甲苯中，加入80.9 g(0.8 mol)三乙胺，同時保持體系溫度低于40℃，加料完畢后在室溫下攪拌過夜，以乙酸乙酯和水稀釋，萃取有機相，水洗后濃縮，以庚烷重結(jié)晶得到白色固體5a，收率為81.7%。5a以五氯化磷氯化后和2－氯代丙烯腈或2，3－二氯丙腈環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物2－芳基－5全氟烷基吡咯5c。

式4

式5

英國捷利康公司(現(xiàn)阿斯利康制藥有限公司)的Urch等人［8－9］開發(fā)的環(huán)氨系列衍生物，其結(jié)構(gòu)式見式6的6b，可以作為殺蟲劑，殺滅螨蟲和線蟲，控制病蟲害。三氟乙胺鹽酸鹽用于合成中間體6a，其可進一步合成多種該系列的環(huán)氨衍生物6b，工藝見式6。例如16.5 g的2，5－二甲氧基四氫呋喃溶于70 mL水中，加入數(shù)滴稀鹽酸，在室溫下攪拌30 min，加入三氟乙胺鹽酸鹽16.9 g，丙酮二羧酸18.3 g和醋酸鈉10 g，在室溫下攪拌2天，加入500 mL水和碳酸鉀溶液，以乙酸乙酯萃取分液。有機相洗滌后干燥，減壓濃縮后得到8.7 g的6a。

式6

2 制備有機含氟試劑

在氟化學(xué)領(lǐng)域，三氟乙胺鹽酸鹽可作為含氟試劑制備大量含氟精細(xì)化學(xué)品，如以三氟乙胺鹽酸鹽制備三氟重氮甲烷。

2.1 制備三氟重氮甲烷

三氟乙胺鹽酸鹽可轉(zhuǎn)化為三氟重氮甲烷，從而可以得到含氟烷烴及雜環(huán)化合物，下面是以三氟乙胺鹽酸鹽為原料制備的三氟重氮甲烷在合成反應(yīng)中的數(shù)個應(yīng)用。

天津大學(xué)的馬軍安等人［10］合成了一系列的三氟甲基吡唑類化合物。三氟甲基取代吡唑是具有多種生理活性的重要結(jié)構(gòu)單元，因此其在制藥領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用價值。例如，Ryanodine受體觸媒劑DP－23;MV病毒的抑制劑16677;非甾體抗炎藥Celebrex。合成三氟甲基取代吡唑類化合物的常見方法是利用三氟甲基β－二酮與肼及其衍生物的縮合反應(yīng)。馬軍安等人發(fā)明的方法是先由三氟乙胺鹽酸鹽制備得到三氟甲基重氮乙烷，再與2－芳基－1－乙烷在催化劑作用下合成三氟甲基吡唑類化合物7a(式7)，該方法具有操作簡單、反應(yīng)條件溫和、收率高、底物普適性好、原子利用率高的優(yōu)點。具體合成方法，如合成5－(4－甲基苯基)－3－三氟甲基－1H－吡唑7b:在反應(yīng)瓶中秤入0.46 g(2.0 mmol)Ag2O，0.20 g(2.0 mmol)KOAc，0.011 g(0.1 mmol)DABCO，置換氬氣3次后，加入4.0 mL干燥的二氯甲烷，0.12 g(1.0 mmol)的 2－(4－甲基苯基)乙炔，置于室溫下攪拌2 h，然后通入現(xiàn)場生成的三氟甲基重氮甲烷氣體(CF3CHN2，由 0.68 g ，5.0 mmol的三氟乙胺鹽酸鹽溶解于20 mL水中，向其滴加0.41 g，6.0 mmol的 NaNO2溶液制備而來)，約通氣3 h，完畢后于室溫下攪拌20 h。TLC檢測反應(yīng)完全，向體系中加入20 mL的乙酸乙酯和20 mL水，分液，水相以20 mL乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，經(jīng)40 mL水洗滌后，以無水硫酸鎂干燥，柱層析得到0.2 g目標(biāo)產(chǎn)物7b，收率90%。

式7

4－三氟甲基哌啶在藥物設(shè)計中是非常有效的構(gòu)建模塊，近幾十年來應(yīng)用其已成功合成了40多種生物活性衍生物，如強力的多巴胺D3受體抑制劑、分泌酶抑制劑等等，特別是其中的三氟甲基能影響蛋白配位基的疏水性，增強鏈活性。烏克蘭國家科學(xué)院有機所的Artamonov等人研究發(fā)現(xiàn)4－三氟甲基哌啶8e的異構(gòu)類似體8d和8d'同樣具有非常廣泛的藥用價值［11］，其合成的關(guān)鍵在于由三氟乙胺鹽酸鹽制取的三氟甲基重氮甲烷和N－苯基順丁烯二酰亞胺環(huán)加成，合成工藝見式8。將三氟乙胺鹽酸鹽54.5 g(790 mmol)溶解于200 mL水中，緩慢滴加(～5～7 h)至溶有 106.7 g NaNO2(790 mmol)、200 mL 水和200 mL十二烷的混合溶液中，產(chǎn)生的三氟甲基重氮甲烷在氬氣的吹送下經(jīng)過無水硫酸鎂干燥管，通入溶有N－苯基順丁烯二酰亞胺29.6 g(158 mmol)的400 mL二氯甲烷中，攪拌。反應(yīng)后，將反應(yīng)液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物8a為白色固體47.0 g(158 mmol)，收率接近100%，核磁測定純度～90%，不作純化，直接在真空、150℃下加熱反應(yīng)得到8b和8b'，經(jīng)過手性分離后，再分別以LiAlH4還原，催化氫化得到4－三氟甲基哌啶8e的異構(gòu)類似體8d和8d'。

氮雜環(huán)丙烷在有機合成中是一種非常有用的手性合成砌塊，可以作為反應(yīng)的中間體合成多種含氮衍生物和生物活性物。而包含三氟甲基的氮雜環(huán)丙烷更能增加分子的穩(wěn)定性、疏水性和分子活性。法國國立應(yīng)用科學(xué)學(xué)院里昂分校的Chai等［12］研究以手性質(zhì)子酸催化對映選擇性地合成含三氟甲基的氮雜環(huán)丙烷，同樣是利用三氟乙胺鹽酸鹽和亞硝酸鈉現(xiàn)場制取的三氟甲基重氮甲烷為反應(yīng)原料，反應(yīng)見式9。制備三氟甲基重氮甲烷的條件為三氟乙胺鹽酸鹽和亞硝酸鈉在溶劑為甲苯 ∶水=30∶1中，反應(yīng)溫度0℃，攪拌1 h。當(dāng)投料比為9a∶對甲氧苯胺∶CF3CHN2=1∶1∶2，催化劑 9b(10 mol%)中 R為2，4，6－iPr3－C6H2時，反應(yīng)3 h，得到產(chǎn)物比cis－9c ∶trans－9c∶9d=18∶1∶2，cis－9c的分離收率82%。

式8

式9

美國RIGEL制藥公司以三氟重氮甲烷合成含三氟甲基的環(huán)丙烷10b［13－15］，其結(jié)構(gòu)中還包括硼酸酯保護基和N－亞氨基二乙酸(MIDA)基團，此類環(huán)丙烷可以與含鹵芳基化合物開發(fā)出多種藥物中間體10c(如可合成蛋白激酶C抑制劑，PKC)，收率高、立體選擇性好(式10)。制備三氟重氮甲烷的方法為:將4.6 g NaNO2(66 mmol)溶于10 mL水中，加至溶有三氟乙胺鹽酸鹽8.1 g(60 mmol)、乙醚45 mL和水25 mL的0℃混合溶液中，密閉反應(yīng)容器，攪拌反應(yīng)，升溫至室溫下反應(yīng)3 h，反應(yīng)后檢測得到三氟重氮甲烷3.32 g，收率約50%。不作進一步純化，將含三氟重氮甲烷的乙醚混合物直接與乙烯硼酸MIDA酯10a反應(yīng)得到產(chǎn)物10b。

式10

烏克蘭基輔大學(xué)的Mykhailiuk等人［16］應(yīng)用由三氟乙胺鹽酸鹽產(chǎn)生的三氟重氮甲烷與烯烴一步反應(yīng)得到三氟取代的相應(yīng)環(huán)丙烷11a和11a'，工藝見式11。此類環(huán)丙烷在天然和生物活性分子中是一個重要的結(jié)構(gòu)單元，特別是三氟甲基的存在給予了該分子獨特的化學(xué)和生物活性。該環(huán)丙烷通用的合成方法為三氟乙胺鹽酸鹽水溶液滴加到0℃下攪拌的亞硝酸鈉溶液中，隨即產(chǎn)生三氟重氮甲烷氣體，經(jīng)由氬氣吹送至無水硫酸鎂干燥后，通入含烯烴和催化劑的反應(yīng)器中，通常需消耗5～10倍量的三氟乙胺鹽酸鹽，反應(yīng)時間一般為5～12 h。反應(yīng)后以乙醚溶解，加5% 的KMnO4水溶液除去未反應(yīng)的烯烴，再水洗、干燥、濃縮，經(jīng)過精餾或柱層析得到各類三氟甲基取代的環(huán)丙烷11a和11a'。

式11

2.2 其他含氟試劑

杜邦公司的Bruening開發(fā)了一種制備2－氨基－N－(2，2，2－三氟甲基)乙酰胺及其鹽酸鹽的方法［17］，其工藝是含氨基保護基團(如芐氧羰基，叔丁氧羰基BOC等 )的甘氨酸在N，N'－羰基二咪唑(CDI)的作用下與三氟乙胺鹽酸鹽形成含氨基保護基和三氟甲基的乙酰胺，例如12c，再脫去氨基保護基形成2－氨基－N－(2，2，2－三氟甲基)乙酰胺。具體工藝如式12:將 N，N’－羰基二咪唑8.2 g(50.5 mmol)緩慢加入至N－苯甲氧羰基甘氨酸10 g(47.8 mmol)的醋酸異丙酯(100 mL)懸濁液中，加入時間大于14 min。加料完畢，攪拌1 h后，緩慢加入 4.84 g(47.8 mmol)三乙胺和 6.8 g(50.2 mmol)三氟乙胺鹽酸鹽，加料時間大于25 min，保持體系溫度不高于30℃。加入50 mL水和25 mL醋酸異丙酯，萃取分離，有機相以50 mL鹽酸(1 mol/L)、50 mL水、50 mL飽和碳酸氫鈉和50 mL鹽水依次洗滌后，無水硫酸鈉25 g干燥過夜。過濾得到的有機相，加入10% 的碳載鈀1 g，配以氫氣氣囊反應(yīng)2 h后，升溫至50℃，反應(yīng)4 h。在氮氣保護下冷卻至室溫，過濾，得到的濾液通入HCl氣體直至體系pH降為1～2，隨后在30～35℃下通入氮氣使體系pH升為4～6，冷卻至＜5℃下過濾，將濾餅以醋酸異丙酯洗滌后60℃真空干燥，得到7.75 g灰白色固體12d，收率84%。

式12

西南大學(xué)的Gao等人開發(fā)出新型的不對稱反式曼尼希反應(yīng)催化劑［18］，可以催化醛類和N－氨基保護的亞胺反應(yīng)生成N－氨基?；鶃啺?。此類催化劑以四氫吡咯為基礎(chǔ)，包含3個協(xié)同結(jié)構(gòu):二級胺基團、氫鍵供體和α位上的硅基烷醚基，如13d，是由三氟乙胺鹽酸鹽為原料合成(式13)。首先13a和二氯硫化碳反應(yīng)得到13b。在冰浴下配置三氟乙胺鹽酸鹽二氯甲烷溶液，三氟乙胺鹽酸鹽 0.3 g(2 mmol)，三乙胺0.3 mL(2.2 mmol)溶解于10 mL二氯甲烷中。加入0.9 g(2 mmol)的13b后，加熱至30℃，攪拌5 h，以30 mL二氯甲烷稀釋，飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌，經(jīng)干燥濃縮后得到粗品13c，再經(jīng)柱層析分離收到0.5 g純品13c，收率51%。13c再以過量三氟乙酸水解可得到目標(biāo)催化劑13d。

式13

3 制備獸藥

三氟乙胺鹽酸鹽也可合成獸藥。如動物保健公司梅里亞制備了一系列嶄新的莫能菌素衍生物［19］，能預(yù)防和治療由寄生蟲或細(xì)菌，如球蟲、瘧原蟲、支原菌等引起的動物疾病。目前，該發(fā)明已用于殺滅動物體內(nèi)和周圍的球蟲、人類間接感染的疾病如瘧疾。三氟乙胺鹽酸鹽可合成莫能菌素衍生物14b(式14)。具體方法:先由莫能菌素(monensin)的鈉鹽經(jīng)高氯酸水解得到莫能菌素14a，再將502.2 mg莫能菌素14a(0.75 mmol)和123.1 mg 1－羥基苯并三唑(HOBT，0.9 mmol)溶于3 mL的四氫呋喃中，在5℃下攪拌30 min，加入189.5 mg二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，0.9 mmol)后攪拌1 h，添加含136 mg三氟乙胺鹽酸鹽(0.98 mmol)、110 μL(0.98 mmol)N－甲基嗎啉和2 mL四氫呋喃的混合溶液，在室溫下攪拌3 d，將反應(yīng)物旋蒸干燥后得到的粉末經(jīng)6 mL乙酸乙酯溶解后，濾去雜質(zhì)，有機相以10%檸檬酸溶液:飽和碳酸鈉溶液和蒸餾水依次洗滌后，干燥濃縮的固體經(jīng)硅膠柱分離后得到100 mg目標(biāo)產(chǎn)物14b，收率18%。

式14

4 結(jié)論

綜上所述，三氟乙胺鹽酸鹽在農(nóng)藥和氟化工領(lǐng)域中應(yīng)用非常廣泛，所以對其進行更深一步地研究、探索新的制備工藝，將會給企業(yè)帶來很大的經(jīng)濟效益。而且三氟乙胺鹽酸鹽的穩(wěn)定高產(chǎn)，更加方便其下游含氟系列產(chǎn)品的開發(fā)。

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