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    脾氨肽輔助治療對小兒喉乳頭狀瘤T淋巴細(xì)胞亞群變化及療效的影響△

    2014-11-01 03:09:06匡玉婷趙斯君彭湘粵黃敏吳雄輝李赟龍松良
    中國眼耳鼻喉科雜志 2014年1期
    關(guān)鍵詞:脾氨肽乳頭狀亞群

    匡玉婷 趙斯君 彭湘粵 黃敏 吳雄輝 李赟 龍松良

    小兒喉乳頭狀瘤(juvenile-onsetlaryngeal papilloma,JLP)是侵及喉部的一種非浸潤性良性上皮腫瘤,具有多發(fā)性、侵襲性及復(fù)發(fā)性的特點(diǎn),常需多次手術(shù)治療。人乳頭狀瘤病毒(HPV)6、HPV11的感染與喉乳頭狀瘤的發(fā)生密切相關(guān)[1],此2型即為生殖器尖銳濕疣的重要致病因子,母嬰垂直傳播為重要的傳播方式。目前國內(nèi)外多項研究顯示JLP患者存在著免疫功能低下,宿主的免疫反應(yīng)對HPV感染的轉(zhuǎn)歸起著重要的作用。脾氨肽是一種免疫調(diào)節(jié)劑,可增強(qiáng)宿主的免疫功能。本文研究JLP患兒外周血T淋巴細(xì)胞(簡稱T細(xì)胞)亞群的變化,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討脾氨肽對JLP患兒的免疫調(diào)節(jié)作用及臨床療效。

    1 資料與方法

    1.1 資料 將2011年2月~2012年8月在本科就診的60例JLP患兒作為研究對象,按就診順序隨機(jī)分為JLP手術(shù)組(30例)及JLP聯(lián)合治療組(30例),隨診至治療后6個月。2組未治療前作為病例組(60例),并以同期體檢的20例兒童作為健康對照組。JLP 60例患兒中,男性32例,年齡(2.90 ±1.86)歲;健康對照組中,男性12例,年齡(3.10±1.25)歲。所有JLP患兒均參照雷文斌等[2]提出的兒童復(fù)發(fā)性喉乳頭狀瘤腫瘤范圍的量化評估表進(jìn)行評分。評分標(biāo)準(zhǔn):將喉氣管等分為22個解剖亞區(qū),其中喉分11個解剖亞區(qū):會厭的喉面和舌面,左、右杓狀會厭襞,左、右室?guī)?,左、右聲帶,前、后連合,左、右聲門下;氣管、支氣管分4個解剖亞區(qū):氣管,左、右支氣管及氣管造瘺口;7個其他區(qū)域:鼻,咽,硬腭,左、右肺,食管和其他,每個亞區(qū)各計1分。按每個解剖亞區(qū)腫瘤的嚴(yán)重程度分為3級,腫瘤基底部面積<0.1 cm2為輕度(1分),0.1~0.5 cm2為中度(2分), >0.5 cm2為重度(3分),再計算總積分。從表1分析,JLP聯(lián)合治療組及JLP手術(shù)組在年齡、性別、臨床表現(xiàn)、體征及總評分上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),2組有可比性。JLP病例組及健康對照組在年齡及性別上差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。

    表1 JLP聯(lián)合治療組與JLP手術(shù)組一般資料的比較[n(%),]

    表1 JLP聯(lián)合治療組與JLP手術(shù)組一般資料的比較[n(%),]

    組別 男性 年齡 聲嘶 喉鳴 氣促 三凹征 評分JLP 聯(lián)合治療組 18(60) 2.80 ±1.85 30(100) 25(83) 28(93) 28(93)7.86 ±3.47 JLP 手術(shù)組 19(63) 2.90 ±1.47 30(100) 27(90) 29(97) 27(90)7.97 ±3.26

    1.2 方法 60例JLP患兒的手術(shù)均為同一術(shù)者完成,手術(shù)方法均采用喉內(nèi)鏡下電動吸割器切割腫瘤的方法。JLP聯(lián)合治療組從手術(shù)完成后的第1天開始口服脾氨肽干凍粉劑(2 mg/支,浙江豐安生物制藥有限公司),每次2 mg,每日1支,3周后隔日1支或每周2支,總療程2個月。JLP手術(shù)組術(shù)后不加任何免疫治療。2組患兒治療前及治療后6個月分別接受常規(guī)的體檢、電子喉鏡、T細(xì)胞亞群的檢查。

    記錄2組患兒術(shù)前及術(shù)后6個月復(fù)診時電子喉鏡的情況并予評分,比較2組患兒的臨床療效。通過檢測T細(xì)胞亞群評估患兒細(xì)胞免疫功能。所有患兒采血前6個月均未使用過激素、血液制品等影響免疫功能的藥物,血清T細(xì)胞亞群采用流式細(xì)胞儀分析法檢測。

    1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:隨訪6個月內(nèi)腫瘤無復(fù)發(fā),雙側(cè)聲帶活動好,發(fā)聲功能改善,無呼吸困難者,參照上述評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分(0~2分)。有效:腫瘤范圍明顯縮小,聲嘶改善,評分較前次手術(shù)前評分降低2~6分。無效:治療前后腫瘤的范圍無明顯縮小或1個月后腫瘤頻繁復(fù)發(fā),仍有明顯的聲嘶、氣促、吸氣性三凹征等臨床癥狀及體征,總評分較前無降低或升高。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,計數(shù)資料采用卡方檢驗,計量資料以()表示,采用t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 JLP病例組與健康對照組T細(xì)胞亞群的比較JLP病例組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值較健康對照組降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);JLP病例組CD8+T細(xì)胞與健康對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

    表2 JLP病例組與健康對照組T細(xì)胞亞群的比較()

    表2 JLP病例組與健康對照組T細(xì)胞亞群的比較()

    組別 例數(shù)比值JLP病例組CD3+T(%)CD4+T(%)CD8+T(%)CD4+/CD8+T 60 65.4 ±4.6 33.9 ±4.0 28.1 ±2.41.18 ±0.26健康對照組 20 70.3 ±3.8 39.7 ±3.6 26.8 ±2.81.52 ±0.41 P值 <0.05 <0.05 >0.05 <0.05

    2.2 JLP聯(lián)合治療組與JLP手術(shù)組電子喉鏡下腫瘤范圍的評分、臨床療效的比較 JLP聯(lián)合治療組的腫瘤量化評分術(shù)前、術(shù)后分別為(7.86±3.47)分及(3.13±2.12)分,JLP 手術(shù)組的腫瘤量化評分術(shù)前、術(shù)后分別為(7.97 ±3.26)分及(4.77 ±1.93),2 組術(shù)后評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t= -3.15,P <0.05)。2組臨床療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.28,P<0.05),見表3。

    表3 JLP聯(lián)合治療組與JLP手術(shù)組臨床療效的比較

    2.3 JLP聯(lián)合治療組與JLP手術(shù)組治療前后T細(xì)胞亞群的比較 治療前JLP聯(lián)合治療組CD3+T 細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值與JLP手術(shù)組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。治療后6個月,JLP聯(lián)合治療組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值較JLP手術(shù)組升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而CD8+T細(xì)胞較JLP手術(shù)組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

    表4 JLP聯(lián)合治療組與JLP手術(shù)組治療前后T細(xì)胞亞群的比較()

    表4 JLP聯(lián)合治療組與JLP手術(shù)組治療前后T細(xì)胞亞群的比較()

    注:a示治療后,與JLP聯(lián)合治療組相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)

    比值治療前 JLP聯(lián)合治療組組別 CD3+T(%) CD4+T(%) CD8+T(%) CD4+/CD8+T 64.6 ±4.4 33.4 ±4.2 29.1 ±2.0 1.16 ±0.21 JLP 手術(shù)組 65.9 ±4.6 34.2 ±3.8 28.3 ±2.6 1.20 ±0.24治療后 JLP 聯(lián)合治療組 70.8 ±5.8 40.9 ±4.5 27.3 ±2.8 1.50 ±0.22 JLP 手術(shù)組 64.9 ±4.7a 34.1 ±3.7a 28.4 ±2.6 1.18 ±0.19a

    2.4 不良反應(yīng) 隨訪JLP聯(lián)合治療組服用脾氨肽期間無明顯的藥物不良反應(yīng),比較治療前后的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能無明顯異常變化。

    3 討論

    JLP復(fù)發(fā)率高,盡管形態(tài)學(xué)上它是一種良性腫瘤,但有廣泛的喉黏膜浸潤,甚至伴有氣道外生性損害,易造成喉梗阻,所以比成人型更有侵襲性[3],故治療上很棘手。有關(guān)疾病發(fā)展過程和嚴(yán)重程度的相關(guān)因素研究顯示,2歲以下患兒疾病的復(fù)發(fā)率和侵襲性較強(qiáng);而隨著年齡的增加,患兒復(fù)發(fā)次數(shù)減少,有的甚至可自愈,說明該病的發(fā)展與患兒機(jī)體免疫力有關(guān)。王軍等[4]研究分析了復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤(recurrent respiratory papillomatosis,RRP)患者的相關(guān)免疫基因譜,結(jié)果顯示RRP患者與免疫應(yīng)答過程相關(guān)的多個基因表達(dá)異常,提出HPV逃逸機(jī)體免疫監(jiān)視是HPV感染機(jī)體的重要因素。早在1988年,Kousy等就提出JLP以細(xì)胞免疫為主,病毒和免疫系統(tǒng)間的作用發(fā)生于上皮內(nèi),通過宿主的第一道防線巨噬細(xì)胞處理并傳遞病毒抗原,同時激活了T細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)。目前通過許多臨床表現(xiàn)及實驗室數(shù)據(jù)也發(fā)現(xiàn),在HPV感染患者的免疫系統(tǒng)中,細(xì)胞免疫所起的作用比體液免疫所起的作用更為重要[5-6]。何冰等[7],崔彥儒等[8]通過研究也進(jìn)一步證實了喉乳頭狀瘤患者存在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能障礙。細(xì)胞免疫在HPV的誘導(dǎo)病變中起著重要作用,它決定著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和消退[9]。T細(xì)胞不僅是細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞,而且還是重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞,其中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞對機(jī)體的細(xì)胞免疫及體液免疫功能均發(fā)揮著重要的作用。在正常生理中各T細(xì)胞亞群相互制約,維持著動態(tài)的平衡,形成適度的免疫應(yīng)答,既能清除抗原性物質(zhì),又不損傷機(jī)體的自身組織,維持著正常免疫功能。但當(dāng)T細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能發(fā)生異常時,機(jī)體就可能導(dǎo)致免疫紊亂并發(fā)生疾?。?0-11],這可能也是乳頭狀瘤復(fù)發(fā)的原因之一 。本組資料結(jié)果顯示JLP病例組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值較健康對照組降低,而CD8+T細(xì)胞與健康對照組相比,無統(tǒng)計學(xué)差異。這與Stern等[12]的研究結(jié)果一致,提示JLP患者存在T細(xì)胞亞群失衡,導(dǎo)致不同程度的免疫抑制。

    基于JLP患兒存在細(xì)胞免疫功能障礙及實踐證明手術(shù)不能解決JLP的治愈問題,因此多年來許多學(xué)者在改良手術(shù)方法的同時,也在嘗試研究及開發(fā)輔助性藥物的治療。最常用的輔助藥物是α-干擾素,但是α-干擾素有發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、腹痛等副反應(yīng),且需皮下注射,患兒用藥的依從性較差。脾氨肽是一種新型口服多功能細(xì)胞免疫增強(qiáng)劑,是從健康新鮮動物脾臟中提取的肽及核苷酸類復(fù)合物,含有多種氨基酸和免疫調(diào)節(jié)因子。藥理機(jī)制:具有特異地將供體某一特定細(xì)胞免疫轉(zhuǎn)移給受體,非特異性地增強(qiáng)受體的細(xì)胞免疫體系,改善單核細(xì)胞與含有免疫球蛋白復(fù)合體結(jié)合的能力,同時具有促進(jìn)干擾素及淋巴因子釋放的功能[13]。多項研究[13-14]顯示,脾氨肽能通過調(diào)節(jié)體內(nèi) T細(xì)胞各亞群水平,使患者失調(diào)的免疫功能獲得糾正,免疫功能低下的狀況得到改善,從而增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力,促進(jìn)病情的恢復(fù)。另有文獻(xiàn)顯示,脾氨肽具有促進(jìn)干擾素及淋巴因子釋放的功能,能提高機(jī)體的免疫功能,同時能促進(jìn)輔助性T細(xì)胞的功能,激活單核-巨噬系統(tǒng)活性,對組織中病毒的復(fù)制有一定抑制作用。田春華等[15]將脾氨肽用于尖銳濕疣術(shù)后患者,結(jié)果與單純手術(shù)患者比較,發(fā)現(xiàn)脾氨肽可提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能,減少術(shù)后復(fù)發(fā)率,臨床療效確切。本研究通過JLP患兒在喉內(nèi)鏡下電動吸割器切除腫瘤后加用脾氨肽輔助治療,并以單純電動吸割器切除腫瘤的手術(shù)治療為對照組進(jìn)行了療效、腫瘤量化評分及T細(xì)胞亞群的比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn):JLP治療組的療效高于JLP對照組,總評分低于JLP對照組。JLP治療組口服脾氨肽后T細(xì)胞亞群:CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值較JLP對照組升高,有統(tǒng)計學(xué)差異。提示脾氨肽可使JLP患者T細(xì)胞亞群恢復(fù)正常的比例,從而維持T細(xì)胞亞群各細(xì)胞間的平衡,改善患兒的細(xì)胞免疫功能,發(fā)揮治療及防止JLP復(fù)發(fā)的作用,為脾氨肽治療JLP提供一定的理論依據(jù)。

    綜上所述,脾氨肽輔助治療JLP,有利于糾正患兒T細(xì)胞亞群功能的紊亂,改善患兒細(xì)胞免疫功能失衡的狀態(tài),從而提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能,提高臨床療效,且該藥安全、有效、服用方便,患兒用藥的依從性好,具有臨床應(yīng)用價值。

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