辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特對(duì)混合型高脂血癥的臨床療效及血清 TC、LDL-C、TG、HDL-C水平的影響

岳楓，王文生，張培勇，傅穎

（1.河南省鶴壁職業(yè)技術(shù)學(xué)院 護(hù)理學(xué)院，河南 鶴壁 313000；2.河南省衛(wèi)輝市新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)一科，河南 衛(wèi)輝 453100；3.浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥學(xué)系，浙江 杭州 310007）

辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特對(duì)混合型高脂血癥的臨床療效及血清 TC、LDL-C、TG、HDL-C水平的影響

岳楓1，王文生1，張培勇2，傅穎3

（1.河南省鶴壁職業(yè)技術(shù)學(xué)院 護(hù)理學(xué)院，河南 鶴壁 313000；2.河南省衛(wèi)輝市新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)一科，河南 衛(wèi)輝 453100；3.浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥學(xué)系，浙江 杭州 310007）

目的探討辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特對(duì)混合型高脂血癥患者的臨床療效及血清TC、LDL-C、TG、HDL-C水平的影響。方法將168例混合型高脂血癥患者隨機(jī)分為3組，辛伐他汀組（辛伐他汀10mg／d，n＝54）、非諾貝特組（非諾貝特200mg／d，n＝55）及聯(lián)合治療組（非諾貝特200mg／d＋辛伐他汀10mg／d，n＝57），均治療5個(gè)月，監(jiān)測各組主要血脂參數(shù)TC、LDL-C、TG、HDL-C水平的變化，同時(shí)觀察藥物的不良反應(yīng)。結(jié)果治療5個(gè)月后，與治療前相比，3組治療指標(biāo)參數(shù)均有所改善，聯(lián)合治療組改善效果最為明顯，TC、LDL-C及TG分別下降33%、37%及55%，HDL-C上升25%；聯(lián)合治療組的TC、LDL-C及TG降幅顯著大于辛伐他汀組與非諾貝特組（P＜0.05），HDL-C的升幅也顯著高于其他2組；聯(lián)合治療組的TC、LDL-C及TG的全部達(dá)標(biāo)率為46%，明顯高于另外2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3組不良反應(yīng)發(fā)生較少，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與非諾貝特對(duì)混合型高脂血癥患者的療效要優(yōu)于單獨(dú)使用辛伐他汀或非諾貝特，且具有良好的安全性。

混合型高脂血癥；辛伐他??；非諾貝特

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇河南省衛(wèi)輝市新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院自2006年1月～2012年1月心內(nèi)科門診的混合型高脂血癥患者168例，42～68歲，平均（56.8±2.9）歲，且均未經(jīng)他汀類或貝特類藥物治療，或已停服調(diào)脂類藥物4w，且均為至少通過一月的飲食調(diào)控效果不好者。所有病例均符合我國血脂異常防治建議的混合型高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，即空腹血清TC＞5.72mmol／L，LDL-C＞3.64mmol／L，TG＞1.70 mmol／L。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高脂血癥患者；身體有肝腎功能疾病及其他嚴(yán)重疾病的患者；對(duì)他汀類藥物或貝特類藥物過敏的患者。所有參加本試驗(yàn)的患者及其家屬均表示自愿，并簽署知情同意書，本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 分組 將168例混合性高脂血癥患者隨機(jī)分為辛伐他汀組、非諾貝特組和聯(lián)合治療組。辛伐他汀組54例，其中男38例，女16例；患者年齡42～65歲，平均（53.6±2.7）歲，病程0.6～6年，平均（3.6±1.7）年；非諾貝特組55例，男36例，女19例，患者年齡43～68歲，平均（57.6±1.9）歲，病程0.5～6.5年，平均（3.4±2.0）年；聯(lián)合治療組57例，男36例，女21例，患者年齡43～67歲，平均（56.6±2.1）歲，病程0.9～6.3年，平均（3.4±1.5）年。3組在年齡、性別、病程及治療前的各項(xiàng)指標(biāo)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3治療方法 辛伐他汀組患者治療期間每晚口服10 mg辛伐他?。ㄉ綎|司邦得制藥有限公司，H20084396），非諾貝特組患者在治療期間每天早晨口服200mg諾貝特（法國利博福尼制藥公司，H20050004），聯(lián)合治療組患者每晚口服10 mg辛伐他汀，且每天早晨口服200mg非諾貝特。3組均連續(xù)治療5個(gè)月，在治療過程中如出現(xiàn)肌病、橫紋肌溶解及轉(zhuǎn)氨酶嚴(yán)重升高等情況時(shí)，立停服用藥物。

3組患者在服藥前及服藥后5個(gè)月各測定一次空腹血清TC、LDL-C、TG、HPL-C水平，并及時(shí)了解3組患者的身體狀況及服藥情況。

1.4 觀察方法及療效判定 本實(shí)驗(yàn)以下列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各組藥物調(diào)脂效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。①血脂參數(shù)變化幅度：和基線值相比，治療后的血脂參數(shù)變化率（%）＝［（治療后血濃度－基線濃度）×100%］／基線濃度。②總有效率，顯效：達(dá)以下任何一項(xiàng)者，血清TC下降≥20%；LDL-C下降≥20%；TG下降≥40%；HDL-C升高≥0.26mmol／L。有效：達(dá)以下任何一項(xiàng)者，血清TC下降10%～19%；LDL-C下降10%～19%；TG下降20%～39%；HDL-C升高0.10～0.26mmol／L。無效：未有達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)者。③血脂達(dá)標(biāo)率：治療效果評(píng)定參照血脂防治建議［5］，血脂達(dá)標(biāo)率＝（達(dá)標(biāo)人數(shù)／總?cè)藬?shù)）×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0，正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)用“x±s”表示，進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后3組患者的血脂參數(shù)變化 治療5個(gè)月后，與治療前相比，3組治療指標(biāo)參數(shù)均有所改善，聯(lián)合治療組的調(diào)脂效果最為明顯，與其他組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 治療前后3組患者血脂參數(shù)變化Tab.1 The changes in lipid parameters before and after treatment in three groups

2.2 3組對(duì)TC、LDL-C、TG、HDL-C的臨床療效 治療5個(gè)月后，3組患者血脂水平與治療前相比均有所改善，各項(xiàng)指標(biāo)有所優(yōu)化（見表2）。

表2 3組臨床療效比較［n（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy in three groups［n（%）］

2.3 治療5個(gè)月后3組患者血脂達(dá)標(biāo)率比較 治療5個(gè)月后，聯(lián)合治療組TC、LDL-C及TG的參數(shù)達(dá)標(biāo)率分別為53%、56%及58%，聯(lián)合治療組的全部達(dá)標(biāo)率為46%，明顯高于另外2組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 3組患者的血脂參數(shù)達(dá)標(biāo)率比較［n（%）］Tab.3 Comparison of blood lipid parameters of three groups［n（%）］

2.4 不良反應(yīng) 在5個(gè)月治療過程中，3組患者均未出現(xiàn)肌炎、肌痛及橫紋肌溶解等相關(guān)癥狀。辛伐他汀組產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.5%，發(fā)生在治療中期有2名患者發(fā)生急性CK升高，在治療后期有1名患者發(fā)生AST的輕度增高，CK及AST的增高均不超過正常上限值的3倍；非諾貝特組5個(gè)月的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.4%，其中在治療初期有1名患者發(fā)生急性胃腸道反應(yīng)，在治療后期有2名發(fā)生ALT升高，不超過ALT正常上限值值的3倍；聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.2%，在治療初期有1名患者發(fā)生口干癥狀、1名患者在6周查體時(shí)發(fā)現(xiàn)其ALT升高至正常上限值2倍，在治療中期有1名患者發(fā)生腹脹反應(yīng)。3組患者5個(gè)月隨訪期內(nèi)所發(fā)生的所有不良反應(yīng)均較輕微，不影響治療過程的進(jìn)行，均自我恢復(fù)。在療程結(jié)束后的檢查中，CK、AST及ALT均恢復(fù)正常。且各組間的不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

作為冠心病的主要危險(xiǎn)因素之一，高脂血癥中的TC及LDL-C在冠心病發(fā)病中起到最為重要的作用。如尹罡［6］研究證明，他汀類藥物能明顯地通過降低患者血清TC和LDL-C水平，從而大大降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率。近來，葉平［7］研究顯示，混合型高脂血癥的發(fā)病率逐漸上升，TC與TG共同升高的情況使得此類高脂血癥的治療又加重復(fù)雜性與困難性，而且不僅TC與LDL-C異常是冠心病的危險(xiǎn)因素，TG與HDL-C也是十分重要的誘發(fā)因子［7］。他汀類藥物作用原理是通過作用于肝細(xì)胞HMG-COA還原酶，抑制TC的合成，同時(shí)通過上調(diào)LDL受體降低血清中的LDL-C濃度［8］，但是對(duì)于TG和HDL-C也異常的高脂血癥，他汀類藥物就顯得力量不足了。在2004年，美國內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)和美國糖尿病協(xié)會(huì)發(fā)布的降脂指南中明確指出全面調(diào)脂的重要性，以及他汀類藥物的局限性［9］。

他汀類主要可以降低低密度脂蛋白膽固醇，部分具有升高高密度脂蛋白膽固醇的作用，但對(duì)甘油三酯降低作用不明顯，而貝特類則可以降低甘油三酯，并具有一定的升高高密度脂蛋白膽固醇的作用，故如果有低密度脂蛋白升高合并高甘油三酯血癥即混合型高脂血癥，則2者聯(lián)合應(yīng)用很可能會(huì)取得很好的效果［10］。在本課題組研究中，我們利用單藥辛伐他汀、單藥非諾貝特以及2者聯(lián)用，治療混合型高脂血癥患者。由結(jié)果可知聯(lián)合治療組的調(diào)脂效果最為明顯，TC、LDL-C及TG分別下降了33%、37%及55%，HDL-C上升25%，患者全部達(dá)標(biāo)率為46%，明顯優(yōu)于另外兩單藥組（P＜0.05），顯示他汀類藥物與貝特類藥物的聯(lián)用對(duì)于混合型高脂血癥有很好的療效。

他汀類藥物加倍使用其降脂效果并不成倍地增加，但不良反應(yīng)卻隨劑量線性上升，因此國內(nèi)外專家在重新評(píng)價(jià)之前被認(rèn)為有嚴(yán)重不良反應(yīng)的他汀類藥物與貝特類藥物的聯(lián)合應(yīng)用，到目前為止已有多篇報(bào)道證實(shí)聯(lián)合使用的安全性與有效性，且發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用不但能全面調(diào)脂，而且明顯改善了動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)三聯(lián)征［11-13］。本實(shí)驗(yàn)通過研究他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用，效果遠(yuǎn)好于2種藥物的單獨(dú)效果，為臨床上聯(lián)合使用2種藥物治療混合型高脂血癥提供了依據(jù)。

他汀類與貝特類藥物聯(lián)用最大的問題就是發(fā)生不良反應(yīng)，尤其是肌病與肝功損害［14-15］。本實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率與另2組比較并無太大區(qū)別，這可能和選擇患者的身體、年齡、藥物的劑量以及藥物間服用的時(shí)間有關(guān)。所以，我們認(rèn)為聯(lián)合使用小劑量他汀類與貝特類藥物治療混合型高脂血癥，對(duì)年齡不高、肝功、腎功良好的患者是安全有效的，并且2種藥物之間協(xié)同作用的發(fā)揮使其功效更加明顯。但是，本實(shí)驗(yàn)的樣本量有限，仍需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行證實(shí)，因此，聯(lián)合使用他汀類與貝特類藥物的遠(yuǎn)期安全性仍需進(jìn)一步研究。

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（編校：吳茜）

Clinical efficacy of simvastatin and fenofibrate in treatment of m ixed hyperlipidem ia and their influence on serum TC，LDL-C，TG and HDL-Clevels

YUE Feng1，WANGWen-sheng1，F(xiàn)U Ying2

（1.College of Nursing，Hebi College of Vocation and Technology in Henan Province，Hebi313000，China；2.Cardiovascular Division One，The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical，Weihui453100，China；3.Department of Pharmacy，Zhejiang Academy of Medical Sciences，Hangzhou 310007，China）

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of simvastatin and fenofibrate in treatment ofmixed hyperlipidemia and their influence on serum TC，LDL-C，TG and HDL-C levels.Methods168 caseswith mixed hyperlipidemia were randomly divided into three groups，simvastatin group（simvastatin 10mg／d，n＝54），fenofibrate group（fenofibrate 200mg／d，n＝55）and combined treatment group（fenofibrate 200mg／d＋simvastatin 10 mg／d，n＝57），all patientswere treated for 5 months.The change of lipid parameters such as TC，LDL-C，TG and HDL-C levels weremonitored and adverse drug reaction were observed.ResultsAfter 5 months treatment，compared with before，the indexes in three groupswere all improved，and the combined treatment group wasmost obvious，TC，LDL-C and TG levels in it were decreased by 33%，37%and 55%，HDL-C rose by 25%.The decreased degree of TC，LDL-C and TG in combined treatment group weremore than simvastatin and fenofibrate group（P＜0.05），while HDL-C was higher than the other two groups（P＜0.05）.The total achieved rate of TC，LDL-C and TG in combined treatment group was 46%，significantly higher than the other two groups（P＜0.05）.Adverse reactions in three groupswere all few，and therewas no significantdifference.ConclusionThe efficacy of simvastatin and fenofibrate in treatment of patients with mixed hyperlipemia is better than simvastatin and fenofibrate use alone，and it is safe.

combined hyperlipidemia；fenofibrate；simvastatin

R589.2

A

1005－1678（2014）03－0119－03

高脂血癥是指人體血漿中的一種或數(shù)種脂質(zhì)成分的含量超過正常最高值的一種疾病，是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素之一，也被視為冠心病的重要誘發(fā)因子。近年來，我國高脂血癥的患病率及死亡率呈逐年上升的趨勢，且多見于中、老年人，不僅給患者帶來巨大的精神痛苦，也增加了家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為我國衛(wèi)生事業(yè)的重大負(fù)擔(dān)［1］?；旌闲透咧Y是高脂血癥的一種臨床類型，它是指血清總膽固醇和甘油三酯含量均高，即總膽固醇 ＞5.72 mmol／L（220 mg／dL），甘油三酯 ＞1.84 mmol／L（160mg／dL）。此類病人比單純膽固醇升高更危險(xiǎn)，且更難治療。他汀類藥物已經(jīng)被多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，具有很好的降低低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）與膽固醇（total cholesterol，TC）的療效，對(duì)于甘油三酯（triglyceride，TG）的降低效果較差［2］。對(duì)于混合型高脂血癥患者，單一他汀類藥物顯然不能充分有效，而已有實(shí)驗(yàn)證明貝特類藥物能顯著降低患者TG水平，2類藥物的聯(lián)合應(yīng)用在理論上對(duì)混合型高脂血癥患者可以達(dá)到良好的療效［3］。本研究旨在探討辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特對(duì)混合型高脂血癥的療效及其對(duì)TC、LDL-C、TG、HDL-C水平的影響，同時(shí)觀察其用藥安全性。

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生平臺(tái)骨干人才計(jì)劃（2011RCA002）

岳楓，女，本科，講師，研究方向：醫(yī)學(xué)教學(xué)與研究工作，E-mail：muziliping＠sohu.com。