非諾貝特在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用進(jìn)展△

陳素芳 曾莉 邵毅

非諾貝特為第3代苯氧芳酸衍生物調(diào)制藥，具有降低高脂血癥患者血漿甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平和升高高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平等調(diào)脂作用，經(jīng)過大樣本長期臨床試驗證明非諾貝特除了具有確切的調(diào)血脂作用外，還具有非調(diào)脂作用，即改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化應(yīng)激等效應(yīng)。對于非諾貝特降脂藥在糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)中扮演何種角色及作用機(jī)制，國內(nèi)外學(xué)者均進(jìn)行了大量的研究，并取得了一些成果，現(xiàn)綜述如下。

1 非諾貝特的調(diào)脂作用

非諾貝特是一種過氧化物酶體激活型增殖體受體α激動劑(peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα)，能激活 PPARα，減少肝臟載脂蛋白 CIII(ApoC-III)mRNA的表達(dá)，使血漿 ApoC-III下降，并刺激 ApoAI、ApoAII和ApoC-I基因的表達(dá)及提高脂肪組織和骨骼肌中的脂蛋白酯酶活性加速及富含TG脂蛋白的分解代謝，非諾貝特還能通過降低乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的活性抑制脂肪酸的從頭合作，減少脂肪酸向TG的合成，降低TG，升高HDL-C水平，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏松顆粒轉(zhuǎn)變。

2 非諾貝特的非調(diào)脂作用

研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特除調(diào)脂作用外，還具有改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制新生血管生成的作用。Walker等［1］觀察2例血脂正常的健康老年人口服非諾貝特7 d，發(fā)現(xiàn)非諾貝特能減少機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激及氧化型LDL，誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的生成，使一氧化氮生成增多，進(jìn)而發(fā)揮血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用;張艷麗等［2］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血/再灌注損傷經(jīng)非諾貝特處理后能明顯減少大鼠海馬氧化應(yīng)激產(chǎn)生的超氧化物歧化酶及升高丙二醛水平，并能抑制炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-10 及腫瘤壞死因子-α 的 表達(dá)。Trudeau等［3］用高葡萄糖培養(yǎng)神經(jīng)上皮層細(xì)胞18 d后，纖維連接蛋白及IV型膠原蛋白(Coll IV)表達(dá)升高，經(jīng)非諾貝特處理后，纖維連接蛋白及 Coll IV有意義的表達(dá)下降，延緩RPE層基底膜的衰老及減少晚期糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生，防止基底膜的過度增厚，從而降低血管視網(wǎng)膜外屏障的滲漏。Chen等［4］對DR小鼠給予非諾貝特治療后，結(jié)果顯示非諾貝特通過PPARα可直接作用于視網(wǎng)膜組織，明顯減少多種因子的表達(dá)，如白細(xì)胞的聚集黏附、細(xì)胞間黏附分子-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1及核因子-κB的表達(dá)，還能減弱血管內(nèi)皮生長因子的高表達(dá)和缺血誘導(dǎo)因子-1α的活性。在國內(nèi)，李紅霞等［5］應(yīng)用不同濃度非諾貝特刺激腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的人內(nèi)皮細(xì)胞株，結(jié)果顯示非諾貝特可以干預(yù)腫瘤壞死因子α的發(fā)病機(jī)理，下調(diào)E-選擇素及細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)。

3 非諾貝特應(yīng)用于DR

糖尿病是影響全身各個臟器和組織糖代謝紊亂的疾病，其中DR為糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是歐美各國4大致盲眼病中占第1位或第2位的眼病，其發(fā)病率隨著人口老齡化及糖尿病病程的延長而快速上升。DR發(fā)病機(jī)制主要與氧化應(yīng)激和自由基的產(chǎn)生、多元醇途徑-肌醇代謝異常、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等有關(guān)，且近年來許多研究成果均表明DR與血脂異常密切相關(guān)。有關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，普通人群血脂異常的發(fā)生率為20%～40%，而糖尿病患者合并血脂異常者約占60%［6］，長期高血脂不但是促進(jìn)DR進(jìn)展的危險因素之一，還獨(dú)立于血糖控制［7］。針對這一點(diǎn)，有學(xué)者研究糖尿病合并DR患者血脂的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DR患者血清中TG、總膽固醇及LDL-C均較單純糖尿病者增高，而HDLC較單純糖尿病者降低［8］，即血清總膽固醇、TG及LDL-C升高與DR的進(jìn)展有關(guān)，尤其TG升高與黃斑水腫、硬性滲出有著密切關(guān)聯(lián)，通過核磁共振光譜評估脂蛋白的結(jié)果顯示，DR的嚴(yán)重程度和TG、LDL及ApoB水平呈正相關(guān)，與 HDL-C呈負(fù)相關(guān)關(guān)系［7］。血脂升高可通過非酶促糖基化多元醇通路引起組織過氧化，直接或間接地導(dǎo)致血管壁受損，內(nèi)皮功能紊亂;而且高血脂還可改變細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，最終出現(xiàn)微血栓形成，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞。另有報道稱，對于糖尿病胰島素依賴患者，視網(wǎng)膜硬性滲出與血脂升高明顯相關(guān)，降低血脂能減少DR的硬性滲出和黃斑水腫［9］，因此脂質(zhì)代謝異?？蛇M(jìn)一步加重糖尿病患者視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙［10］，所以對于 DR患者，血脂的控制同樣起著非常重要的作用。而非諾貝特能明顯降低血漿TG、氧化型 LDL-C水平，明顯改善DR引起的血脂代謝異常及穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能。

其次，非諾貝特還可通過非調(diào)脂作用延緩 DR的進(jìn)展及促進(jìn)黃斑水腫的吸收。FIELD試驗［11］納入了9795例50～75歲年齡段的2型糖尿病患者，分別觀察了強(qiáng)化降糖、強(qiáng)化降壓和優(yōu)化降脂方案對 DR進(jìn)展的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維持低血漿血脂并不能減少激光次數(shù)，但口服非諾貝特能降低DR首次激光次數(shù)，并能延緩DR的進(jìn)展，促進(jìn)黃斑水腫的吸收，此研究中還值得關(guān)注的是，無論在標(biāo)準(zhǔn)降糖組還是在強(qiáng)化降糖組，均可見聯(lián)合非諾貝特治療所帶來的益處，即該有益作用獨(dú)立于血糖控制。ACCORD試驗也有類似結(jié)果［12］，這就為非諾貝特應(yīng)用于 DR的防治提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。國內(nèi)，趙婷等［13］采用病例對照研究方法，將2型糖尿病并發(fā)非增生性視網(wǎng)膜病變患者隨機(jī)分為非諾貝特治療組和常規(guī)治療對照組，治療觀察2 a后發(fā)現(xiàn)，非諾貝特治療組首次激光治療例數(shù)及進(jìn)行激光治療的總次數(shù)均較對照組少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Keech等［14］發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者每天服用200 mg非諾貝特可使需要激光治療的糖尿病性黃斑水腫及增生期視網(wǎng)膜病變患者百分率分別下降30%和31%。該研究還指出，非諾貝特可延緩已存在的DR發(fā)展進(jìn)程，至于非諾貝特延緩DR的進(jìn)展機(jī)理，目前還在研究中，但已有一些研究表明非諾貝特能夠延緩DR進(jìn)展不僅是依賴于它的降血脂作用，還可能與其靶體 PPARa的特殊性相關(guān)。PPAR在內(nèi)皮細(xì)胞中廣泛存在［15］，已證實非諾貝特可激活臍內(nèi)皮中 PPAR產(chǎn)生、抑制 VEGF受體2以及新生血管形成的作用;且PPAR與抗炎、抗氧化［16］和神經(jīng)保護(hù)作用［17-18］相關(guān)。那么視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞中是否同樣存在非諾貝特可激活的PPAR，以及PPAR激動劑在DR中是否也能通過此機(jī)制發(fā)揮抗炎、抗氧化、抑制新生血管等作用，從而降低視網(wǎng)膜血管通透性，改善眼底微血管滲漏?Chen等［4］利用鏈脲霉素誘導(dǎo)產(chǎn)生1型DR小鼠進(jìn)行了研究，實驗分別以不同方式予非諾貝特治療，即口服及玻璃體內(nèi)注射給藥，結(jié)果顯示非諾貝特可通過PPARα直接作用于視網(wǎng)膜組織，口服非諾貝特后能明顯減少多種因子的表達(dá)，如白細(xì)胞的聚集黏附、細(xì)胞間黏附分子-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1及核因子-κB的表達(dá)，玻璃體內(nèi)注射非諾貝特后能減弱血管內(nèi)皮生長因子的高表達(dá)和缺血誘導(dǎo)因子-1α的活性，減少視網(wǎng)膜新生血管的形成及抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞遷徙，并能有效地降低視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性，且喂養(yǎng)非諾貝特7周后毛細(xì)血管通透性與正常鼠基本一致。

研究表明，非諾貝特不但可以增強(qiáng)超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性，起到抗氧化作用［19］，還能改善內(nèi)皮依賴性的血管反應(yīng)，通過抑制視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡阻止細(xì)胞遷移和減少局部細(xì)胞炎癥反應(yīng)，這對延緩 DR的發(fā)生發(fā)展和避免需要激光治療或減少激光治療次數(shù)也起到積極作用［20］。非諾貝特的合理使用在延緩DR發(fā)生發(fā)展過程中起著確切的有益作用。對于非諾貝特在防治DR中的優(yōu)化使用劑量，目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的參考數(shù)據(jù)，但有動物實驗表明非諾貝特藥物對視網(wǎng)膜的作用和使用劑量相關(guān)，小劑量對視網(wǎng)膜有明顯的益處，大劑量正好相反［21］，因此為了使 DR患者在使用非諾貝特中獲得最大的益處，口服非諾貝特的劑量問題及安全問題值得我們?nèi)ミM(jìn)一步研究。此外，非諾貝特在DR中的作用使得其同時具有治療DR及黃斑水腫的雙重功效，這為有效抑制DR中新生血管的形成及促進(jìn)視網(wǎng)膜下水腫的修復(fù)提供了有效的方案，也為雙效藥物的研制提供了理論依據(jù)。

4 展望

目前DR的發(fā)生機(jī)制還不完全清楚，但DR的治療方法較多，每種治療方法都有自身的特殊性及局限性。非諾貝特可干擾DR的多種發(fā)生發(fā)展機(jī)制，如降低血漿血脂、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎性因子的過度表達(dá)、減少視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡及抑制VEGF的形成等，因此能有效地保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障及抑制新生血管形成，有效地延緩DR進(jìn)展、減少首次激光次數(shù)及促進(jìn)黃斑水腫的吸收。針對非諾貝特更深入的基礎(chǔ)及臨床研究，同樣還可能為以下疾病的防治帶來新的研究思路:(1)其他新生血管性疾病，如角膜新生血管性疾病、虹膜新生血管性疾病、其他原因?qū)е碌难鄣仔律苄约膊〉?(2)影響其他微血管的糖尿病血管并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥等;(3)高血壓引起的血管性疾病，如高血壓腎病、冠心病等;(4)動脈硬化性疾病，如冠狀動脈粥樣硬化、腦中風(fēng)、四肢周圍血管病變等。我們相信隨著人們對DR發(fā)病機(jī)制及對非諾貝特的深入研究，將來一定會有更好的干預(yù)治療手段來預(yù)防和逆轉(zhuǎn) DR的發(fā)展，為糖尿病患者帶來新的希望。

1 Walker AE，Kaplon RE，Lucking SM，Russell-Nowlan MJ，Eckel RH，Seals DR.Fenofibrate improves vascular endothlial function by reducing oxidative stress while increasing endothelial nitric oxide synthase in healthy normolipidemic older adults［J］.Hypertention，2012，60(6):1517-1523.

2 張艷麗，楊俊卿.非諾貝特對全腦缺血/再灌注損傷大鼠的保護(hù)作用［J］.中國藥理學(xué)通報，2010，26(3):320-324.

3 Trudeau K，Roy S，Guo W，Hernandez C，Villarroel M，Simó R，et al.Fenofibric acid reduces fibronectin and collagen type IV overexpression in human retinal pigment epithelial cells grown in conditions mimicking the diabetic milieu:Functional implications in retinal permeability［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2011，52(9):6348-6354.

4 Chen Y，Hu Y，Lin M，Jenkins AJ，Keech AC，Mott R，et al.Therapeutic effects of PPARα agonists on diabetic retinopathy in type 1 diabetes models［J］.Diabetes，2013，62(1):261-272.

5 李紅霞，程續(xù)杰，楊向軍，陳建昌，劉志軍，宋建平.非諾貝特對內(nèi)皮細(xì)胞分泌E-選擇素和細(xì)胞間黏附分子1的影響［J］.江蘇醫(yī)藥，2007，33(1):50-51.

6 張芳林.調(diào)脂藥物在糖尿病中的應(yīng)用［J］.中國處方藥，2003，1(1):16-19.

7 芬歐布瑞特，莊稼英.調(diào)脂藥在糖尿病視網(wǎng)膜病變防治中扮演的角色［J］.糖尿病天地(臨床刊)，2011，5(10):458-461.

8 李青.血脂變化與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的關(guān)系［J］.湖南醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校學(xué)報，2001，3(2):6-8.

9 Klein R，Sharrett AR，Klein BE，Moss SE，F(xiàn)olsom AR，Wong TY，et al.The association of atherosclemsis，vascular risk factors，and retinopathy in adults with diabetes:The atheroscleros is risk in communities study［J］.Ophthalmology，2002，109(7):1225-1234.

10 高麗濤，柳力敏，張媛媛，劉磊，胡悅東，陳蕾.糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素分析［J］.眼科新進(jìn)展，2011，31(8):742-744.

11 Rajamani K，Colman PG，Li LP，Best JD，Voysey M，D’Emden MC，et al.Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus(FIELD study):a prespecified analysis of a randomised controlled trial［J］.Lancet，2009，373(9677):1780-1788.

12 Chew EY，Ambrosius WT，Davis MD，Davis MD，Danis RP，Gangaputra S，et al.Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2010，363(3):233-244.

13 趙婷，徐倩.非諾貝特治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床研究［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2011，31(2):51-52.

14 Keech AC，Mitchell P，Summanen PA，O’Day J，Davis TM，Moffitt MS，et al.Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy(FIELD study):a randomized controlled trial［J］.Lancet，2007，370(9600):1687-1697.

15 Inoue I，Shino K，Noji S，Awata T，Katayama S.Expression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha(PPAR alpha)in primary cultures of human vascular endothelial cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，1998，246(2):370-374.

16 Chen XR，Besson VC，Palmier B，Garcia Y，Plotkine M，Marchand-Leroux C.Neurological recovery-promoting，anti-inflammatory，and anti-oxidative effects afforded by fenofibrate，a PPAR alpha agonist，in traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2007，24(7):1119-1131.

17 Bordet R，Ouk T，Petrauh O，Gelé P，Gautier S，Laprais M，et al.PPAR:a new pharmacological target for neuroprotection in stroke and neurodegenerative diseases［J］.Biochem Soc Trans，2006，34(Pt 6):1341-1346.

18 Deplanque D，Gelé P，Pétrault O，Six I，F(xiàn)urman C，Bouly M，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activation as a mechanism of preventive neuroprotection induced by chronic fenofibrate treatment［J］.J Neurosci，2003，23(15):6264-6271.

19 Anwer T，Sharma M，Pillai KK，Haque SE，Alam MM，Zaman MS.Protective effect of bezafibrate on strep tozotocin-induced oxidativestress and toxicity in rats［J］.Toxicology，2007，229(1-2):165-172.

20 Ferrara N.Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis［J］.Am J Physiol，2001，280(6):c1358-c1366.

21 Medina RJ，O’Neill CL，Devine AB，Gardine TA，Stitt AW.The pleiotropic effects of simvastatin on retinal microvascular endothelium has important implications for ischaemic retinopathies［J］.PLoS One，2008，3(7):e2584.