慢性腎臟病合并甲狀腺功能減退患者應(yīng)用左甲狀腺激素替代治療的臨床意義

尹 敏，張芝平，劉 鋒 (吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春 130033)

我國慢性腎臟病總患病率達(dá)10.8%，而慢性腎臟病的知曉率卻僅12.5%，很多患者在發(fā)現(xiàn)腎臟疾病時，病情已經(jīng)進(jìn)展至終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)［1］。在慢性腎臟病患者進(jìn)展至ESRD之前，其治療目的是最大程度地延緩腎臟病的進(jìn)展，改善患者生存質(zhì)量，延長患者到達(dá)需血液凈化、腎臟替代治療的時間。近些年，腎臟與甲狀腺功能的相互影響一直被人們所關(guān)注，慢性腎臟患者群甲狀腺功能減退癥的患病率明顯高于非慢性腎臟病的人群。已經(jīng)有研究表明，甲狀腺功能減退可以導(dǎo)致腎功能下降，而反之腎功能異?？梢詫?dǎo)致甲狀腺功能減退［2］。慢性腎臟病患者合并甲狀腺功能減退癥在慢性腎臟病患者中較為常見，而患者存在甲狀腺功能的減退后，其腎小球濾過率會進(jìn)一步下降。筆者的目的是研究，按腎小球濾過率分期后，慢性腎臟病2期、3期、4期患者合并甲狀腺功能減退，應(yīng)用左甲狀腺激素替代治療后，觀察患者的腎小球濾過率是否改善，為臨床治療慢性腎臟病合并甲狀腺功能減退患者提供一定的治療依據(jù)，同時也為評價這類患者的預(yù)后提供了一定的參考依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2011年1月～2012年10月在我院腎病內(nèi)科住院的非透析患者，CKD合并甲狀腺功能減退并應(yīng)用左甲狀腺激素替代治療。排除藥物等原因造成的甲狀腺功能減退、高齡、腎病綜合征、透析等患者。存在合并癥的患者，相關(guān)指標(biāo)需控制在一定范圍內(nèi)?；颊呷朐汉螅o予積極的降低尿蛋白，保護(hù)腎臟功能，改善腎臟微循環(huán)等積極對癥、支持治療。入選患者：男43例，女56例，共99例患者。將患者分組，估算的腎小球濾過率eGFR根據(jù)MDRD公式基礎(chǔ)上，按我國人群校正后的公式：175 ×(Scr，mg/dl)－1.234× (年齡)－0.179×(0.79，女性)。其中CKD2期患者35例，CKD3期患者46例，CKD4期患者18例。再將CKD患者按照甲狀腺功能改變程度分為a、b兩組，其中a組患者TSH上升同時伴有FT4下降，伴或不伴有FT3下降;b組為亞臨床甲狀腺功能減退患者，僅TSH升高，無FT3、FT4改變。研究經(jīng)a、b兩組患者經(jīng)左甲狀腺激素替代治療后，TSH、FT3、FT4的變化及eGFR的變化。

1.2 方法：收集入院后患者的年齡、體重、肌酐值、TSH、FT3、FT4值，應(yīng)用甲狀腺激素替代治療2個月后，門診追蹤其應(yīng)用左甲狀腺激素替代治療后的肌酐、TSH、FT3、FT4值。并根據(jù)MDRD校正公式計算出用藥前后的eGFR值。記錄患者應(yīng)用左甲狀腺激素的劑量，左甲狀腺激素替代治療初始劑量12.5 μg，1 次/d。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，組間比較應(yīng)用t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前三組患者的臨床特點：CKD2期組與CKD3期組之間，不存在性別比例、年齡、體重指數(shù)、甲狀腺激素治療劑量方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。血清TSH水平在CKD4期組明顯高于其他兩組，血清FT4水平，在CKD4期組明顯低于其他兩組，血清FT3水平在CKD4期組明顯低于其他兩組，詳見表1。

表1 治療前三組患者的臨床特點

2.2 三組患者治療前后的各項指標(biāo)：經(jīng)左甲狀腺激素替代治療兩個月后，三組患者的甲狀腺功能改善程度大致相同，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，CKD2期組患者eGFR改善不明顯，CKD3、4期組患者eGFR改善明顯(見表2～表4)。在應(yīng)用左甲狀腺激素治療后，CKD3期組eGFR較CKD2期組eGFR的改善明顯，CKD3期組較CKD4期組eGFR改善明顯;CKD4期組較CKD2期組改善明顯。

表2 CKD2期患者治療前后的各項指標(biāo)(±s)

表2 CKD2期患者治療前后的各項指標(biāo)(±s)

注：治療前后的TSH、FT3、FT4、eGFR均近似正態(tài)分布

各項指標(biāo) 治療前 治療后 P值TSH(mIU/L)10.2779±3.0221 2.2569±0.7564 ＜0.05 FT3(pmol/L) 3.05±0.79 4.09±0.83 ＜0.05 FT4(pmol/L) 10.3±2.3 13.6±2.6 ＜0.05 eGFR ml/(min·1.73m2)76.4±6.3 76.8±6.8 ＞0.05

表3 CKD3期患者治療前后的各項指標(biāo)(±s)

表3 CKD3期患者治療前后的各項指標(biāo)(±s)

注：治療前后的TSH、FT3、FT4、eGFR均近似正態(tài)分布

各項指標(biāo) 治療前 治療后 P值TSH(mIU/L)12.4115±3.5908 4.3167±2.8592 ＜0.05 FT3(pmol/L) 3.08±0.56 4.11±0.80 ＜0.05 FT4(pmol/L) 9.9±2.1 13.0±2.0 ＜0.05 eGFR ml/(min·1.73m2)44.6±7.6 49.0±9.6 ＜0.05

表4 CKD4期患者治療前后的各項指標(biāo)(±s)

表4 CKD4期患者治療前后的各項指標(biāo)(±s)

注：治療前后的TSH、FT3、FT4、eGFR均近似正態(tài)分布

各項指標(biāo) 治療前 治療后 P值TSH(mIU/L)12.6112±3.8615 4.2882±2.2630 ＜0.05 FT3(pmol/L) 2.74±0.61 3.71±0.72 ＜0.05 FT4(pmol/L) 9.7±1.5 13.3±2.1 ＜0.05 eGFR ml/(min·1.73 m2)22.0±4.3 24.7±5.0 ＜0.05

2.3 按照甲狀腺功能改變分為亞組：將三組患者按照甲狀腺功能減退程度各分為a、b兩組后，每期的兩亞組之間分別不存在性別比例、年齡、體重指數(shù)、甲狀腺激素治療劑量方面的顯著差異。經(jīng)左甲狀腺激素替代治療2個月后，臨床甲狀腺功能減退組(a組)比亞臨床甲狀腺功能減退組(b組)的患者TSH的變化更顯著，即甲狀腺功能改善更明顯。CKD2b組、CKD4b組患者應(yīng)用左甲狀腺激素治療后，eGFR改善不顯著;CKD2a、CKD3a、CKD3b、CKD4a組患者應(yīng)用左甲狀腺激素治療后，eGFR均顯著改善(見圖1)。經(jīng)過左甲狀腺激素替代治療后，無論CKD2期、CKD3期和CKD4期患者，存在明顯甲狀腺功能減退的患者比亞臨床甲狀腺功能減退的患者eGFR改善更明顯(見圖2)。

圖1 四組患者治療前后的eGFR

圖2 兩組應(yīng)用左甲狀腺激素治療后，eGFR改善情況的比較

3 討論

已經(jīng)有研究表明，甲狀腺功能減退可以導(dǎo)致腎功能下降，而反之腎功能異?？梢詫?dǎo)致甲狀腺功能減退［2］。有研究指出，慢性腎臟病患者甲狀腺疾病的患病率明顯升高［3］。甲狀腺激素在腎臟的生長、發(fā)育和生理功能等方面的重要作用表現(xiàn)為，增加腎小管對鈉離子和鈣離子的重吸收、維持水、電解質(zhì)平衡，刺激腎素分泌以及對腎臟血流動力學(xué)的影響［4－7］。本文研究表明，按照eGFR將CKD患者分期后，CKD4期組患者TSH明顯高于CKD3期組患者，CKD3期組患者的TSH明顯高于CKD2期組;CKD4期組患者的FT4低于CKD3期組，CKD3期組患者的FT4明顯低于CKD2期組;CKD4期組患者的FT3低于其他兩組。這提示隨著腎功能的下降，甲狀腺功能減退的程度越嚴(yán)重。三組患者經(jīng)左甲狀腺激素替代治療兩個月后，TSH及FT4、FT3的改善明顯，三組之間甲狀腺功能恢復(fù)程度基本相同。而CKD3期組eGFR改善程度較CKD2期組及CKD4期組患者明顯;CKD4期組患者 eGFR改善較CKD2期組明顯。由于CKD4期組患者的年齡明顯高于其余兩組，故不能排除年齡因素是CKD4期患者eGFR恢復(fù)的影響因素。

Shin DH等人研究指出［8］：在慢性腎臟病合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的患者中，接受甲狀腺激素替代治療后腎功能下降的速率減慢，這提示甲狀腺激素替代治療可能會延緩CKD患者進(jìn)展至終末期腎病。研究表明，在年齡、性別、體重指數(shù)、左甲狀腺激素治療劑量、甲狀腺功能改善程度無顯著差異的情況下，CKD3期組患者eGFR的改善較CKD2期組明顯，提示甲狀腺功能減退對CKD3期組患者的eGFR影響比CKD2期組大。因此，甲狀腺功能減退可以認(rèn)為是CKD患者腎功能進(jìn)展的獨立危險因素，故CKD患者應(yīng)積極監(jiān)測甲狀腺功能。在CKD合并甲狀腺功能減退的患者中，適當(dāng)?shù)膽?yīng)用左甲狀腺激素替代治療，對逆轉(zhuǎn)及延緩腎功能進(jìn)展是有益的。

將CKD2、3、4期三組患者按照甲狀腺功能減退的程度分別再各分為兩個亞組分析，經(jīng)治療后，三組患者的ΔTSH在a組均較 b組改善明顯，ΔFT4在 a組均較 b組改善明顯，CKD2a組比 CKD2b組患者 eGFR改善明顯;CKD3a組比CKD3b組患者eGFR改善明顯;CKD4a組比CKD4b組患者eGFR改善明顯。這提示甲狀腺功能減退程度嚴(yán)重對eGFR影響更大。CKD合并甲狀腺功能減退的患者，腎小球濾過率的下降的程度與甲狀腺功能減退的嚴(yán)重程度呈一定相關(guān)性，由于甲狀腺功能減退所導(dǎo)致的腎功能下降可以經(jīng)左甲狀腺激素替代治療而得以糾正。在既往的慢性腎臟病和甲狀腺功能減退的研究中已經(jīng)報道［9］，CKD患者甲狀腺功能減退是由于多種因素，包括心輸出量下降、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)受損、心房利鈉肽水平下降，導(dǎo)致腎臟灌注不足;IGF－1和VEGF－1水平下降，導(dǎo)致腎臟血管舒張;腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增多，內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞增生，毛細(xì)血管通透性增加，以致腎小球濾過率與腎血流量減少。本文研究指出，經(jīng)甲狀腺激素替代治療后，下降的腎小球濾過率可以逆轉(zhuǎn)，這提示甲狀腺功能減退導(dǎo)致的腎功能下降，為功能性的改變，而非病理學(xué)損傷。

本文的創(chuàng)新性在于：將慢性腎臟病合并甲狀腺功能減退的患者按照估算的腎小球濾過率(eGFR)分期后進(jìn)行分析，比較了CKD2、3、4期患者合并甲狀腺功能減退應(yīng)用左甲狀腺激素替代治療后對eGFR的影響，其結(jié)論可以在一定程度上指導(dǎo)臨床治療，并且在臨床選擇應(yīng)用左甲狀腺激素替代治療的時機上提供一定參考價值，另外對CKD合并甲狀腺功能減退患者應(yīng)用左甲狀腺激素替代治療的預(yù)后有一定的評價。但由于本文樣本量較小，且測定的患者腎小球濾過率為估算值;CKD5期合并甲狀腺功能減退的患者由于其合并癥多，影響患者腎功能進(jìn)展的因素較多，且其中一部分患者開始行規(guī)律腎臟替代治療，故未作CKD5期患者的研究;缺乏CKD1期患者合并甲狀腺功能減退的資料。

4 結(jié)論

①經(jīng)左甲狀腺激素替代治療后，CKD3期組患者的eGFR改善較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義;CKD4期組患者的eGFR改善較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義;CKD2期組患者經(jīng)左甲狀腺激素替代治療后，eGFR改善較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義。三組患者治療前后的eGFR變化CKD3期組改善最為顯著，甲狀腺功能減退對CKD3期組患者的影響比CKD2期組大。

②CKD2期組、CKD3期組和CKD4期組的患者，根據(jù)甲狀腺功能減退程度再分為亞組后，經(jīng)左甲狀腺激素替代治療兩個月后，臨床甲狀腺功能減退組較亞臨床甲狀腺功能減退組的患者甲狀腺功能改善顯著。

③無論是CKD2、3、4期組的患者，經(jīng)左甲狀腺激素替代治療后，臨床甲狀腺功能減退組比亞臨床甲狀腺功能減退組患者eGFR改善更顯著。在經(jīng)過左甲狀腺激素替代治療后，臨床甲狀腺功能減退組較亞臨床甲狀腺功能減退組，患者eGFR改善更為明顯。

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