心房顫動用新型抗凝藥物的研究進(jìn)展

張曉春等

摘 要 心房顫動是目前臨床上最常見的心律失常類型之一，是缺血性卒中的重要的獨立危險因素?？鼓委熓墙档托姆款潉酉嚓P(guān)卒中死亡率的關(guān)鍵。華法林是現(xiàn)心房顫動患者使用最廣泛的抗凝藥物，但由于其藥代動力學(xué)特點和臨床用藥的復(fù)雜性，嚴(yán)重影響了華法林的使用率和患者的依從性。本文介紹心房顫動用新型抗凝藥物的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 心房顫動 卒中 抗凝藥物

中圖分類號：R973.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）15-0014-04

Advances in the study of new anticoagulant drugs for atrial fibrillation

ZHANG Xiaochun*， GUAN Lihua， PAN Wenzhi， LI Mingfei， CHANG Xiaoxin， ZHOU Daxin**

（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University；

Shanghai Institute of Cardiovascular Disease， Shanghai 200032， China）

Abstract Atrial fibrillation is still one of the most common clinical arrhythmias， of which ischemic stroke is an important independent risk factor. Anticoagulant therapy is the key to decrease mortality of stroke related to atrial fibrillation. Warfarin is the most widely used anticoagulant drug in patients with atrial fibrillation currently， however， the use of warfarin and the patient compliance with it are seriously affected because of its pharmacokinetic characteristics and complexity of clinical application. This article reviews the research progress in the anticoagulant therapies for atrial fibrillation.

Key words atrial fibrillation； stroke； anticoagulant drugs

2001年發(fā)表的“ATRIA”研究報道，心房顫動的人群患病率為0.4% ～ 1%。隨著人口老齡化，心房顫動的患病率也逐年升高，其中在年齡≤60歲的人群中，心房顫動的患病率約為1%，在>60歲人群中的患病率約為6%，在>70歲人群中的患病率為7% ～ 8%，在>80歲人群中的患病率可達(dá)10%。我國心房顫動的人群患病率約為0.77%，歐洲心房顫動的人群患病率估計為1% ～ 2%[1]。心房顫動所致卒中的發(fā)病率亦大幅提高，占所有卒中病例數(shù)的1/6，其中非瓣膜性心房顫動患者的卒中發(fā)病率是正常人的5倍，而瓣膜性心房顫動患者的卒中發(fā)病率是正常人的17倍[2]。心房顫動患者一旦發(fā)生缺血性卒中，其嚴(yán)重性及危害性較非心房顫動相關(guān)缺血性卒中高。因此，接受抗凝治療以預(yù)防血栓對心房顫動患者來說非常重要。以華法林為代表的維生素K拮抗劑數(shù)十年來一直是唯一和不可替代的口服抗凝藥物，廣泛用于血栓性疾病和心房顫動患者以預(yù)防血栓栓塞事件。雖然華法林的抗凝效果明確、可靠，但因華法林的代謝易受食物和藥物等因素的影響、起效和失效時間長，加之治療窗口窄，需頻繁監(jiān)測患者的凝血功能來調(diào)整劑量以最大程度地平衡抗凝效果與出血風(fēng)險，故導(dǎo)致其臨床使用情況不理想[3]。對我國人群的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，心房顫動患者的華法林治療率僅為2%，阿司匹林使用率為38%，兩藥均未使用的患者比例達(dá)60%[4]。就是在使用華法林的患者中，多數(shù)也未予于系統(tǒng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）或INR保持在無效的低水平狀態(tài)（1.3 ～ 1.5）。近年來上市的新型抗凝藥物能在一定程度上彌補華法林的不足，此類藥物可特異性地阻斷凝血途徑中的某個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在確保抗凝效果的同時降低出血風(fēng)險，且不需常規(guī)監(jiān)測患者的凝血功能[5]。

直接凝血酶抑制劑

希美加群是獲準(zhǔn)上市的第一個口服直接凝血酶抑制劑，屬前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)代謝形成美拉加群后產(chǎn)生抗凝作用[6]。兩項大型Ⅲ期臨床研究比較了希美加群和華法林預(yù)防心房顫動患者卒中的安全性和療效，結(jié)果均證實希美加群與調(diào)整劑量的華法林效果相當(dāng)，大出血風(fēng)險也相當(dāng)[7-8]。但希美加群可引起肝功能損害、甚至急性肝衰竭而導(dǎo)致患者死亡[9]。

達(dá)比加群酯被口服吸收后會在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝活性的達(dá)比加群，后者能與凝血酶（Ⅱa因子）的纖維蛋白特異結(jié)合位點結(jié)合、阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷凝血途徑的最后步驟及血栓形成。達(dá)比加群酯的半衰期為12 ～ 14 h，80%經(jīng)腎臟排泄，可提供有效、可預(yù)測、穩(wěn)定的抗凝效果，同時較少發(fā)生藥物相互作用，不需常規(guī)監(jiān)測患者的凝血功能或調(diào)整劑量[10]。

“RE-LY”研究在900多個研究中心、共計18 113例至少存在1種危險因素的非瓣膜性心房顫動患者中評價了達(dá)比加群酯低劑量（110 mg、bid）和高劑量（150 mg、bid）在預(yù)防卒中方面是否與調(diào)整劑量的華法林（使INR=2 ～ 3）治療同樣有效。結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯低劑量在預(yù)防卒中和全身性栓塞方面的療效不劣于華法林（P<0.001），高劑量則獲證實有更優(yōu)的療效（P<0.001）且還可明顯減少缺血性卒中的發(fā)生率（P=0.03）[11-12]。對以不同類型（陣發(fā)、持久或永久）的心房顫動和不同《非瓣膜性心房顫動患者卒中一級預(yù)防風(fēng)險評估分級》評分分層患者的亞組分析也得到了相似結(jié)果[13]。達(dá)比加群酯還可安全地用于電復(fù)律期間的抗凝治療[14]。最新研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人群使用華法林的出血性卒中發(fā)生率高于非亞洲人群，而使用達(dá)比加群酯能夠降低出血性卒中的發(fā)生率，且此益處在亞洲和非亞洲人群中表現(xiàn)一致[15]。達(dá)比加群酯已于2013年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的進(jìn)口藥品注冊證，獲準(zhǔn)適應(yīng)證為預(yù)防成年非瓣膜性心房顫動患者的卒中和全身性栓塞。

Ⅹa因子抑制劑

凝血酶形成需要Ⅹa因子的參與，而利伐沙班能高度選擇性和競爭性地與Ⅹa因子結(jié)合、由此延長凝血酶原時間和活化部分凝血酶時間，且不需要凝血酶Ⅲ參與，從而可更高效、安全地抑制血栓形成。利伐沙班被口服吸收后2.5 ～ 4 h達(dá)到最大血藥濃度，半衰期為5 ～ 9 h；66%通過腎臟代謝，其中約36%以原形從尿中排泄、33%經(jīng)糞便和膽汁排泄[16]。由于利伐沙班大部分經(jīng)腎臟代謝，所以用于腎功能不全患者時需慎重。“ROCKET AF”研究是迄今在預(yù)防心房顫動患者發(fā)生卒中方面所進(jìn)行過的最大規(guī)模的雙盲研究，共入選了14 264例患者，中數(shù)隨訪期為707 d。該研究比較了每日1次口服利伐沙班與調(diào)整劑量的華法林治療的療效，結(jié)果證實在主要有效性終點（發(fā)生缺血或出血性卒中、心血管性死亡或全身性栓塞的患者比例）方面，利伐沙班的療效優(yōu)于華法林（分別為1.7%和2.2%），即利伐沙班可使患者發(fā)生卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的相對風(fēng)險降低21%（P=0.02）[17]。此外，在大出血和臨床相關(guān)非大出血的復(fù)合終點發(fā)生率方面，利伐沙班與華法林兩組相當(dāng)（分別為14.9%和14.5%）。與華法林組相比，使用利伐沙班的患者發(fā)生出血性卒中的比例明顯更低，心肌梗死和全因死亡率也降低，而兩組的肝臟安全性相似。利伐沙班安全性好、使用便利，2011年11月已被美國FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防心房顫動患者的卒中。

阿派沙班也是Ⅹa因子抑制劑，生物利用度為60%，半衰期為12 h，腎臟代謝率為25%[18]，歐盟已批準(zhǔn)其用于預(yù)防骨科手術(shù)后深靜脈血栓形成?！癆RISTOTLE”試驗比較了阿派沙班與華法林在減少心房顫動患者卒中和血栓事件方面的療效，患者經(jīng)分別使用阿派沙班（5 mg、bid；若年齡>80歲、體重<60 kg或肌酐值>133 mmol/L，則改用2.5 mg、bid）或華法林（調(diào)整劑量使INR=2 ～ 3）治療，結(jié)果顯示阿派沙班組的卒中和全身性栓塞發(fā)生率較華法林組減少21%（P=0.01），且主要出血事件和顱內(nèi)出血的發(fā)生率也明顯減少（P均<0.001）[19]。在次要終點方面，阿派沙班組的總死亡率降低（P=0.047），而且無論患者既往有無卒中和短暫性腦缺血發(fā)作史，阿派沙班與華法林兩組在主要終點事件方面的療效都與總體研究結(jié)果一致[20]。最近在美國進(jìn)行的一項試驗證實，無論心房顫動的類型或持續(xù)時間如何，接受阿派沙班治療患者的卒中、死亡和大出血風(fēng)險均低于華法林治療者[21]。對不能使用華法林的心房顫動患者，阿派沙班在預(yù)防主要終點事件方面的療效明顯優(yōu)于阿司匹林（P<0.001）且與患者有無卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史無關(guān)[22]。阿派沙班是至今唯一一個被研究證實不但預(yù)防卒中和降低大出血的療效優(yōu)于華法林、同時可降低全因死亡率的新型口服抗凝藥物，將成為心房顫動患者降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險的又一良好選擇。

依度沙班也是Ⅹa因子抑制劑，生物利用度為50%，半衰期為9 ～ 11 h，腎臟代謝率為35%[23]。一項Ⅱ期多中心、隨機、雙盲、平行組臨床試驗比較了不同劑量的依度沙班（30 mg、qd或bid，60 mg、qd或bid）與華法林（調(diào)整劑量使INR=2 ～ 3）的安全性，結(jié)果顯示在主要出血事件（嚴(yán)重或臨床相關(guān)的不嚴(yán)重出血）發(fā)生方面，依度沙班60 mg、bid和30 mg、bid兩組明顯高于華法林組（P分別=0.002、=0.029），而60 mg、qd和30 mg、qd兩組與華法林組無明顯差異[24]。代號為“ENGAGE AF-TIMI 48”的Ⅲ期臨床試驗共納入21 105例中、高危心房顫動患者，比較了依度沙班（60 mg、qd和30 mg、qd）與華法林預(yù)防心房顫動患者卒中和全身性栓塞的療效和安全性。華法林組患者的中數(shù)用藥時間為907 d，其中INR介于2.0 ～ 3.0的時間占68.4%。兩組平均隨訪時間為2.8年，主要有效性終點事件為卒中或全身性栓塞，主要安全性終點事件為大出血。研究結(jié)果顯示，與華法林組相比，高、低劑量依度沙班組患者的出血性卒中風(fēng)險分別降低46%和53%（P均<0.001），心血管性死亡率也均顯著低于華法林組[25-26]。高劑量依度沙班組的缺血性卒中發(fā)生率與華法林組相似，低劑量依度沙班組則較高。與華法林組相比，高、低劑量依度沙班組的大出血危險比分別為0.79和1.07。

結(jié)語

目前公布的大規(guī)模臨床研究均證實，對心房顫動患者，新型口服抗凝藥物的療效至少不比華法林差。不過，現(xiàn)有臨床證據(jù)仍不充分，尤其缺少國內(nèi)的試驗結(jié)果。此外，仍存在一些亟待解決的問題，如對高齡和腎功能嚴(yán)重受損患者的臨床研究有待完善、尚無新型抗凝藥物之間的直接比較研究等。在我國，臨床上應(yīng)提高對心房顫動患者進(jìn)行抗凝治療的意識，提高心房顫動患者接受抗凝治療的比例，從而減少卒中風(fēng)險。

參考文獻(xiàn)

Wasmer K， Eckardt L. Management of atrial fibrillation around the world： a comparison of current ACCF/AHA/HRS， CCS， and ESC guidelines [J]. Europace， 2011， 13（10）： 1368-1374.

Ostermayer S， Reschke M， Billinger K， et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage [J]. J Interv Cardiol， 2003， 16（6）： 553-556.

王軼， 孫佩男， 施孝金. 抗凝藥物及其不良反應(yīng)[J]. 上海醫(yī)藥， 2013， 34（17）： 19-21， 31.

胡大一， 張鶴萍， 孫藝紅， 等. 華法林與阿司匹林預(yù)防非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞的隨機對照研究[J]. 中華心血管病雜志， 2006， 34（4）： 295-298.

馬培奇. 口服抗血凝藥物研究進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥， 2011， 32（9）： 462-464.

喬彥， 呂曉川. 抗凝血藥物研究進(jìn)展[J]. 中國心血管病研究雜志， 2005， 3（8）： 631-633.

Olsson SB， Executive Steering Conmfittee of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation （SPORTIF III）： randomised controlled trial [J]. Lancet， 2003， 362（9397）： 1691-1698.

Albers GW， Diener HC， Frison L， et al. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation： a randomized trial [J]. JAMA， 2005， 293（6）： 690-698.

Gross PL， Weitz JI. New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2008， 28（3）： 380-386.

Hankey GJ， Eikelboom JW. Dabigatran etexilate： a new oral thrombin inhibitor [J]. Circulation， 2011， 123（13）： 1436-1450.

Connolly SJ， Ezekowitz MD， Yusuf S， et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J]. N Engl J Med， 2009， 361（12）： 1139-1151.

Connolly SJ， Ezekowitz MD， Yusuf S， et al. Newly identified events in the RE-LY trial [J]. N Engl J Med， 2010， 363（19）： 1875-1876.

Edwards DB， Silverberg J. Dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation [J]. Ann Intern Med， 2011， 154（8）： 570-571.

Nagarakanti R， Ezekowitz MD， Oldgren J， et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation： an analysis of patients undergoing cardioversion [J]. Circulation， 2011， 123（2）： 131-136.

Hori M， Connolly SJ， Zhu J， et al. Dabigatran versus warfarin： effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation [J]. Stroke， 2013， 44（7）： 1891-1896.

Mueck W， Becka M， Kubitza D， et al. Population model of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban — an oral direct factor Xa inhibitor — in healthy subjects [J]. Int J Clin Pharmacol Ther， 2007， 45（6）： 335-344.

ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban-ones daily， oral， direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation： rationale and design of the ROCKET AF study [J]. Am Heart J， 2010， 159（3）： 340-347.

Raghavan N， Frost CE， Yu Z， et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans [J]. Drug Metab Dispos， 2009， 37（1）： 74-81.

Granger CB， Alexander JH， Mcmurray JJ， et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J]. N Engl J Med， 2011， 365（11）： 981-992.

Easton JD， Lopes RD， Bahit MC， et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack： a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial [J]. Lancet Neurol， 2012， 11（6）： 503-511.

Al-Khatib SM， Thomas L， Wallentin L， et al. Outcomes of apixaban vs. warfarin by type and duration of atrial fibrillation： results from the ARISTOTLE trial [J]. Eur Heart J， 2013， 34（31）： 2464-2471.

Diener HC， Eikelboom J， Connolly SJ， et al. Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack： a predefined subgroup analysis from AVERROES， a randomised trial [J]. Lancet Neurol， 2012， 11（3）： 225-231.

Ogata K， Mendell-Harary J， Tachibana M， et al. Clinical safety， tolerability， pharmacokinetics， and pharmacodynamics of the novel factor Xa inhibitor edoxaban in healthy volunteers [J]. J Clin Pharmacol， 2010， 50（7）： 743-753.

Weitz JI， Connolly SJ， Patel I， et al. Randomised， parallel-group， multicentre， multinational phase 2 study comparing edoxaban， an oral factor Xa inhibitor， with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation [J]. Thromb Haemost， 2010， 104（3）： 633-641.

Ruff CT， Giugliano RP， Antman EM， et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation： design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 （ENGAGE AF-TIMI 48） [J]. Am Heart J， 2010， 160（4）： 635-641.

Ruff CT， Braunwald E. Will warfarin ever be replaced？ [J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther， 2010， 15（3）： 210-219.

（收稿日期：2014-06-12）