分子印跡技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用進(jìn)展*

★ 張雪蓮 陳芳有 羅永明

(江西中醫(yī)藥大學(xué) 江西 南昌 330004)

分子印跡技術(shù)(molecular imprinting technology, MIT)的研究歷史由來(lái)已久，可以追溯到上個(gè)世紀(jì)40年代，著名的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Pauling提出了以抗原為模板合成抗體的理論，這是最早從免疫學(xué)角度對(duì)分子印跡技術(shù)的最初描述。但是很長(zhǎng)一段時(shí)間并未被人重視，直到1972年Wullf等合成出幾種對(duì)糖類和氨基酸衍生物具有較高選擇性的高分子化合物，并將它們用作高效液相色譜的固定相，首次提出了“分子烙印技術(shù)”這個(gè)概念，這項(xiàng)技術(shù)才逐漸被人認(rèn)識(shí)。經(jīng)過(guò)此后幾十年的迅速發(fā)展，分子印跡技術(shù)已在很多領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用，比如在手性化合物的拆分、仿生傳感器、固相萃取、抗體模擬、酶催化模擬、污染物分析以及控釋藥物等領(lǐng)域[1,2]。本文主要綜述MIT的基本原理、類型、制備方法以及在中藥研究中的應(yīng)用進(jìn)展。

1 MIT的基本原理

MIT是指制備對(duì)特定某一目標(biāo)分子具有特異選擇性的聚合物，即分子印跡聚合物(molecularly imprinted polymer, MIPs)的過(guò)程，常被形象地描述為制造識(shí)別“分子鑰匙”的“人工鎖”的技術(shù)。MIPs是一種具有較強(qiáng)分子識(shí)別能力的新型高分子材料，具有類抗體的特異性、高選擇性和高強(qiáng)度等優(yōu)點(diǎn)，另外還具有天然抗體所沒(méi)有的制備簡(jiǎn)單、模板分子可回收重復(fù)利用的特點(diǎn)。MIPs的制備過(guò)程[3]如圖1所示：

圖1 MIPs制備過(guò)程

2 MIT的基本類型

根據(jù)模板分子與分子印跡聚合物在聚合過(guò)程中的機(jī)理的不同，目前將分子印跡技術(shù)分為三種基本類型：共價(jià)法、非共價(jià)法和半共價(jià)法[4]。

2.1 共價(jià)法 1972年，德國(guó)的Wullf等創(chuàng)立共價(jià)法，也稱為預(yù)組裝法。功能單體首先與模板分子以共價(jià)鍵的形式形成單體-模板復(fù)合物，再加入交聯(lián)劑形成高聚物，然后用化學(xué)方法將共價(jià)鍵斷裂，去除聚合物中的模板分子，如此便合成出分子印跡聚合物。

2.2 非共價(jià)法 20世紀(jì)80年代，瑞典科學(xué)家Mosbach等建立非共價(jià)法，也稱為自組裝法。功能單體與模板分子之間自發(fā)地有序地進(jìn)行組織排列，以非共價(jià)鍵形式自發(fā)形成具有多重作用點(diǎn)的單體-模板聚合物，再加入交聯(lián)劑保存這種作用。相對(duì)于共價(jià)法，非共價(jià)法操作方便、簡(jiǎn)單易行，功能單體與模板分子之間作用力較弱，容易除去模板。而且，此法制成的分子印跡聚合物親和性、選擇性和分離能力都比較高。可供選擇的功能單體也很廣泛，是目前最常用的方法。

2.3 半共價(jià)法 1995年，Vulfson等繼共價(jià)法和非共價(jià)法之后發(fā)展了一種被稱為“犧牲空間法”的分子印跡技術(shù)。首先將功能單體和模板分子以共價(jià)鍵的形式形成單體-模板復(fù)合物，再加入交聯(lián)劑形成高聚物，最后除去模板分子就形成了分子印跡聚合物。當(dāng)模板分子再次與聚合物結(jié)合時(shí)，則是以非共價(jià)鍵的形式結(jié)合在一起。所以說(shuō)，半共價(jià)法是綜合了共價(jià)法和非共價(jià)法的分子印跡聚合物的制備技術(shù)。

3 MIPs的制備方法

3.1 本體聚合法 這是制備分子印跡聚合物最經(jīng)典，也是最常用的一種方法。將功能單體、模板分子、交聯(lián)劑、引發(fā)劑和致孔劑按一定比例在適當(dāng)溶劑中溶解，置于具塞瓶中，然后進(jìn)行超聲、充氮、除氧，密封好后用熱聚合或光聚合一定時(shí)間，即可得到塊狀的MIPs。再經(jīng)機(jī)械粉碎、過(guò)篩，取合適粒徑范圍內(nèi)的顆粒制成分離裝置。

3.2 原位聚合法 這是一種在色譜柱中直接聚合的方法。Matsul等首次在不銹鋼柱管內(nèi)原位聚合制備分子印跡整體柱，以L-和D-苯丙氨酸為模板分子，再和功能單體、交聯(lián)劑、引發(fā)劑等溶解后裝入空的毛細(xì)管或液相色譜柱中直接進(jìn)行聚合反應(yīng)。

3.3 乳液聚合法 這是一種非均相溶液聚合的方法。Uezu等在1994年首次報(bào)道了水-油-水乳液體系制備微球的方法。先將模板分子、功能單體、交聯(lián)劑、致孔劑和乳化劑等溶于有機(jī)溶劑中，然后將溶液轉(zhuǎn)移到水中，不停地?cái)嚢枋怪纬扇榛?，最后加入引發(fā)劑進(jìn)行交聯(lián)聚合反應(yīng)。

3.4 懸浮聚合法 這是目前制備球形MIPs最常用的方法，其反應(yīng)體系一般由功能單體、脂溶性引發(fā)劑、分散劑和水組成。先用有機(jī)溶劑將單體溶解，加到溶有穩(wěn)定的水或其他強(qiáng)極性溶劑中，高速攪拌獲得懸濁液。再加入引發(fā)劑引發(fā)獲得分子印跡聚合微球。

3.5 表面印跡法 這種方法是對(duì)硅膠等一些粒子的表面進(jìn)行修飾，使其帶有烯烴、氨基等活性基團(tuán)，從而能與聚合物鍵合到一起。首先將功能單體與模板分子在一定的有機(jī)溶劑中反應(yīng)形成加合物，再將其和表面活化后的硅膠、三羥甲基丙烷烯酸酯粒子和玻璃介質(zhì)反應(yīng)形成聚合物。

4 MIT在中藥研究中的應(yīng)用

中藥中所含的活性成分復(fù)雜，類型眾多，含量較低，且不穩(wěn)定，因此分離純化有一定困難。傳統(tǒng)的中藥活性成分的分離純化主要依賴于各種色譜方法，如硅膠柱色譜、大孔吸附柱色譜、凝膠柱色譜、聚酰胺柱色譜、高效逆流色譜和制備型高效液相色譜等。它們雖然能達(dá)到分離純化的目的，但往往存在分離時(shí)間長(zhǎng)，需要溶劑量大，分離效率低且純度不夠等缺點(diǎn)。而MIT最大的特點(diǎn)在于其極高的選擇性，這在實(shí)現(xiàn)快速、高效地分離純化中藥活性成分方面占有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[6]。近些年，MIT在生物堿、黃酮、有機(jī)酸、多元酚類等多種中藥活性成分的分離純化方面有著廣泛的研究和應(yīng)用[7，8]。

4.1 生物堿類 生物堿是指存在于生物體內(nèi)的堿性化合物，是中藥中非常重要的一種有效成分，具有顯著的生理活性，如一些生物堿具有抗腫瘤、抗癌等作用。由于其堿性，可以與酸性功能單體形成離子鍵或氫鍵，較容易合成分子印跡聚合物。

顏流水等最早便以咖啡因?yàn)槟０宸肿樱捎梦⒅合嗌V技術(shù)，經(jīng)紫外光引發(fā)原位聚合制備出了分子印跡毛細(xì)管整體柱，結(jié)果顯示其對(duì)咖啡因有高度選擇性。后來(lái)陳移嬌等也以咖啡因?yàn)槟０宸肿樱捎盟芤簯腋【酆戏ㄖ苽涑鑫⒚准?jí)MIPs微球，可作為高效液相色譜(HPLC)的固定相，甚至能高效地從茶葉中分離富集咖啡因。Farrington K等也以咖啡因?yàn)槟０宸肿雍铣沙鯩IPs，并用核磁共振實(shí)驗(yàn)確定模板和功能單體的比例和溶劑用量，借助分子模擬探究其熱力學(xué)穩(wěn)定性。韋壽蓮等以咖啡因作為模板分子，甲基丙烯酸為功能單體，乙二醇二甲基丙烯酸酯為交聯(lián)劑，制備r-咖啡因MIPs，與非印跡聚合物相比，此MIPs對(duì)咖啡因具有更高的吸附容量和選擇性[9]。

早在1993年，Mosbach K等利用茶堿和甲基丙烯酸之間可鍵合的氫鍵，制成了專用于分析茶堿的色譜固定。后來(lái)Kobayashi等用濕相轉(zhuǎn)化法合成了可以識(shí)別茶堿的丙烯腈-丙烯酸的MIPs，王紅英等采用了相轉(zhuǎn)移法也制備出了對(duì)茶堿等生物堿具有高選擇性的(AN-CO-AA)高分子膜。王靖宇等采用了自由基熱聚合法在PADF中孔纖維膜表面制備了茶堿的MIPs，并通過(guò)甲醇通量和SEM測(cè)試證明了MIP s表面聚合層的存在，通過(guò)膜色譜濾過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了茶堿MIPs的選擇性因子隨原液濃度和萃取液乙酸酸度增加而降低，最重要的意義在于他們把膜色譜形式應(yīng)用于茶堿和可可堿的萃取分離，這是一大創(chuàng)新[10]。

盧彥兵等首先采用熒光法研究了奎寧MIPs的吸附與識(shí)別特性，為中藥中奎寧的分離分析提供了新方法。后來(lái)何健峰等在親水體系中采用兩步種子溶脹和微乳液聚合法，以甲基丙烯酸為功能單體，成功制備出了奎寧的球形MIPs。近年來(lái)張春靜等又以奎寧為模板分子，以多孔醋酸纖維為支撐體，合成了奎寧分子印跡復(fù)合膜，并對(duì)膜的選擇性和分離性能進(jìn)行了研究，表明了該膜對(duì)奎寧分子具有獨(dú)特的結(jié)合能力，這為奎寧和辛可寧的分離提供了可靠的技術(shù)和依據(jù)。

Dong等以麻黃堿為模板分子，甲基丙烯酸為功能單體，制備出的MIPs可用于固相萃取，直接從麻黃中提取出高純度的麻黃堿。Xie J C等以哈爾曼(harman)為模板分子合成出分子印跡聚合物，可作為液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)的固定相，成功分離并鑒別了駱駝蓬種子甲醇提取物中兩個(gè)與哈爾曼結(jié)構(gòu)類似的抗癌組分：哈爾明堿(harmine)和哈馬林(harmaline)。Lai J P等以苦參堿為模板分子合成的MIPs已成功應(yīng)用于中藥苦參中苦參堿的分離純化。朱全紅等制備出長(zhǎng)春堿的MIPs，可以從長(zhǎng)春花提取物中富集純度較高的長(zhǎng)春堿。Sambe H等利用沉淀聚合法制備出了對(duì)煙堿具有高識(shí)別能力的MIPs微球，直徑約為4gm。Lin LQ等合成的青藤堿的MIPs，可作為固相萃取材料分離純化青藤堿，平均回收率達(dá)到98%。李輝等以高三尖杉酯堿為模板，用沉淀聚合法成功制備出MIPs，且運(yùn)用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化了合成條件[11]。劉韶等以甲基蓮心堿為模板、a-甲基丙烯酸為單體，采用均勻設(shè)計(jì)的方法優(yōu)化了甲基蓮心堿MIPs的制備條件，并通過(guò)固相萃取法證明了該工藝制備的MIPs對(duì)甲基蓮心堿具有較高的吸附性和選擇性[12]。

4.2 黃酮類 大多數(shù)中藥材中都含有黃酮類化合物，它在植物體內(nèi)只有很少一部分是以游離形式存在，大多則是與糖結(jié)合形成苷類。它也具有多種生理活性，如抗炎、抗氧化、降低膽固醇、降血糖和改善血液循環(huán)等。

目前應(yīng)用最多的黃酮類分子印跡聚合物，多是以槲皮素為模板、丙烯酰胺為單體制備而成。謝建春等首次用非共價(jià)鍵法合成了槲皮素MIPs，并直接用于銀杏葉提取物水解液的分離，得到了槲皮素和與其結(jié)構(gòu)相似的山奈酚。程紹玲等以葛根素為模板，丙烯酰胺為單體，二甲基丙烯酸乙二醇酯為交聯(lián)劑，成功制備了葛根素MIPs，顯示出對(duì)葛根異黃酮有很好的印跡作用，可從葛根提取物中分離出葛根素、大豆苷元和大豆苷，且其提取效果遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)的大孔吸附樹脂。張?jiān)Ｇ涞纫运苄渣S酮蘆丁為模板，與具有專一識(shí)別官能團(tuán)的氯丙基三乙氧基硅烷反應(yīng)制備得到前驅(qū)物，再與正硅酸乙酯發(fā)生協(xié)同水解、凝膠老化和模板洗脫，最終制備出的內(nèi)置型硅膠吸附劑對(duì)蘆丁具有高效選擇性。李禮等采用封管聚合法，以中藥黃櫨的主要活性成分非瑟酮為模板、丙烯酰胺為單體、乙二醇二甲基丙烯酸酯為交聯(lián)劑合成了MIPs。并通過(guò)優(yōu)化洗脫條件，用固相萃取使非瑟酮和其結(jié)構(gòu)相似物槲皮素在柱上得到了較好分離。肖淑娟等以木犀草素為模板、丙烯酰胺為功能單體、二甲基丙烯酸乙二醇酯為交聯(lián)劑，合成了木犀草素MIPs，可用于固相萃取，分離出的木犀草素純度比硅膠柱高出近20%[13]。潘浪勝等通過(guò)熱引發(fā)聚合也制備出了木犀草素的MIPs，并用于固相萃取柱考察其選擇性，結(jié)果顯示該聚合物能夠直接作為中藥活性成分木犀草素的提取分離材料[14]。賀敏強(qiáng)等以山奈酚為模板分子、2-乙烯基吡啶為功能單體、乙二醇二甲基丙烯酸酯為交聯(lián)劑，制備出了山奈酚的MIPs，并進(jìn)行了靜態(tài)平衡結(jié)合實(shí)驗(yàn)和吸附動(dòng)力學(xué)研究，表明它對(duì)山奈酚具有很強(qiáng)的選擇吸附特性[15]。Trotta F等早先采用相轉(zhuǎn)化技術(shù)制備出了柚皮苷的分子印跡聚合薄膜，其對(duì)柚皮苷的吸附量可達(dá)0.13pmol/g。朱秀芳等合成了橙皮苷的MIPs，并對(duì)其吸附性能進(jìn)行了考察[16]。李麗麗等合成了芹菜素的MIPs，并利用紫外光譜推測(cè)出聚合物的印跡機(jī)制，利用傅里葉紅外光譜儀探究了聚合物的結(jié)構(gòu)特征[17]。

4.3 有機(jī)酸類 已有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)以綠原酸為模板、甲基丙烯酸為單體，制備出的MIPs用于金銀花提取液中綠原酸活性成分的分離純化，獲得了滿意的效果[18]。張華斌等也以綠原酸為模板，以多壁納米管為基體，通過(guò)熱聚合在碳納米管表面接枝綠原酸MIPs。這種復(fù)合材料不僅具有MIPs的專一選擇性識(shí)別能力，還獲得了碳納米管超強(qiáng)的力學(xué)及電學(xué)性能[19]。蘇立強(qiáng)等以咖啡酸為模板、丙烯酰胺為單體，在水溶液中合成了咖啡酸的MIPs，用于色譜分離柱，結(jié)果在高效液相色譜中咖啡酸與其結(jié)構(gòu)相似的綠原酸的分離度達(dá)到了1.91[20]。Zhu T等將咖啡酸的MIPs用于海角草提取物中的咖啡酸、原兒茶酸和阿魏酸三種活性成分的分離純化，測(cè)得它們的回收率在71.08～81.02之間[21]。朱秀芳等以氫化阿魏酸為假模板分子、4-乙烯基吡啶為單體，通過(guò)自組裝法在乙腈溶劑中合成了MIPs，其對(duì)阿魏酸的識(shí)別能力甚至高于氫化阿魏酸，用于川芎水提液中阿魏酸的分離純化有較好的效果。Figueiredo EC等以兒茶酚為模板分子合成了MIPs，并建立了在線檢測(cè)瓜拉那、茶葉和飲用水中兒茶酚的方法。朱林敏等以丹酚酸A為模板，以丙烯酰胺、甲基丙烯酸、2-乙烯基吡啶和4-乙烯基吡啶為單體，以乙二醇二甲基丙烯酸酯為交聯(lián)劑，合成出一系列對(duì)丹酚酸A具有較高吸附性和選擇性的MIPs[22]。

4.4 多元酚類 茶多酚中的兒茶素類成分結(jié)構(gòu)相似，常規(guī)的分離方法難以分離出表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(EGCG)和其對(duì)映體沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(GCG)。鐘世安等以EGCG為模板分子、甲基丙烯酸酯為單體、乙二醇二甲基丙烯酸酯為交聯(lián)劑，合成了EGCG的MIPs，并應(yīng)用于固相萃取，從茶多酚提取物中分離出高純度的EGCG，表明了MIT是一種有效的分離純化EGCG的方法。向海燕等以白藜蘆醇為模板、丙烯酰胺為單體、偶氮二異丁腈為引發(fā)劑，制備了白藜蘆醇的MIPs，從虎杖提取液中分離富集出了白藜蘆醇和少量白藜蘆苷。洪美華等采用單步溶脹聚合法，用聚苯乙烯微球?yàn)榉N球，以白藜蘆醇為模板，在N,N-二甲基甲酰胺體系中合成出了白藜蘆醇的單分散MIPs微球[23]。王婧等以和厚樸酚為模板分子，運(yùn)用單步溶脹聚合法制備了MIPs微球，并分析表明其在識(shí)別和厚樸酚分子的過(guò)程中存在兩類結(jié)合位點(diǎn)。袁小紅等以柯里拉精為模板、丙烯酰胺為單體，采用本體聚合法合成了對(duì)柯里拉精具有高選擇性的MIPs[24]。

4.5 其他類 甾體類化合物結(jié)構(gòu)相似，大多含有羥基取代基，可以利用甾體分子和功能單體形成氫鍵或酯鍵得到相應(yīng)的MIPs。Kugimiya等采用共價(jià)鍵法，使油菜素甾酮中的兩組順式羥基和p-2-乙烯基苯硼酸發(fā)生酯化反應(yīng)，制備出植物甾體類油菜素甾酮的MIPs，其對(duì)模板分子具有極強(qiáng)、精確的吸附性能，能夠防止同樣具有順式羥基的雌激素三醇等成分的干擾。

齊墩果烷屬于典型的三萜類化合物，Claude B等以甲基丙烯酸為單體、乙二醇二甲基丙烯酸酯為交聯(lián)劑、氯仿為致孔劑，采用熱聚合法制備出了齊墩果烷的MIPs[25]。

侯能邦等以香豆素為模板，功能單體選擇a-甲基丙烯酸、丙烯酰胺、2-乙烯基吡啶和4-乙烯基吡啶，分別在甲苯、甲醇、氯仿和乙腈中合成出一系列香豆素的MIPs，用于分離富集白芷提取物中的香豆素，取得了良好的效果。Hu S G等用MIP-SPE從秦皮中提取分離出了秦皮乙素，通過(guò)選擇洗滌和洗脫溶劑，設(shè)計(jì)了一個(gè)秦皮乙素和其結(jié)構(gòu)類似物秦皮甲素、香豆素、7-氧基香豆素和瑞香素的方案。

王亞萍等以香草醛為模板制備出對(duì)香草醛具有高度識(shí)別性的MIPs，并研究了用不同致孔劑合成的MIPs在水溶液中隊(duì)香草醛分子的選擇性和吸附性[26]。伊春陽(yáng)等以鄰香草醛為模板分子，采用光引發(fā)原位聚合法合成了MIPs，并研究證明了其對(duì)鄰香草醛的優(yōu)良選擇性。

伊艷鳳等以大黃素分子為模板，采用原位聚合法制備出一系列分子印跡整體柱，并考察了大黃素分子在不同MIPs上保留因子的變化規(guī)律，證明了這些分子印跡整體柱能有效地分離出大黃素及其類似物。翦英紅等以香蘭素為模板制備出MIPs，通過(guò)對(duì)其聚合過(guò)程和吸附性能進(jìn)行表征，顯示該MIPs對(duì)香蘭素有較強(qiáng)的吸附性能，能夠在競(jìng)爭(zhēng)分子愈創(chuàng)木酚的混合溶液中選擇性分離出香蘭素，最大回收率甚至可達(dá)89%[27]。Yuan Y等以鬼臼毒素為模板，并優(yōu)化合成條件，制備的MIPs作為固定相，能夠從八角蓮、桃兒七和山荷葉中高效分離出鬼臼毒素[28]。

5 小結(jié)與展望

分子印跡技術(shù)經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，憑借其許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，如分子識(shí)別性強(qiáng)、固定相制備迅速簡(jiǎn)單、操作方便、溶劑消耗量少、模板和聚合膜可回收再利用等，在分析、環(huán)境、食品、醫(yī)藥衛(wèi)生等領(lǐng)域都得到廣泛應(yīng)用，在中藥研究中的應(yīng)用也日益普遍。但是，作為一種新型分離技術(shù)，MIT還存在許多問(wèn)題有待解決。首先，分子印跡過(guò)程和分子識(shí)別過(guò)程的機(jī)理和表征問(wèn)題還很模糊，需要從分子水平上真正弄清楚結(jié)合位點(diǎn)的作用機(jī)理、聚合物的形態(tài)和傳質(zhì)機(jī)理，使其從目前的定性和半定量描述向完全定量描述發(fā)展；其次，目前能得到的功能單體和交聯(lián)劑種類都很有限，聚合方法也很少，很難滿足很多分子的識(shí)別要求，以至于限制了分子印跡技術(shù)的廣泛應(yīng)用。所以合成新的功能單體和交聯(lián)劑，探索新的聚合方法和快速去除模板分子的方法是未來(lái)的發(fā)展方向；此外就是，目前MIPs只能在有機(jī)溶劑中聚合和應(yīng)用，如何能在水溶液或極性溶劑中識(shí)別仍比較困難。而且中藥中很多活性成分的識(shí)別都是在水溶液中進(jìn)行的，所以將分子印跡和識(shí)別從非極性溶劑轉(zhuǎn)向極性溶劑是十分有必要的；最后，現(xiàn)階段MIT中使用的模板均為小分子的苷元，對(duì)于相對(duì)分子質(zhì)量較高的大分子活性成分如蛋白質(zhì)、糖類以及核酸等的MIPs制備比較困難，所以需要進(jìn)一步開發(fā)更多中藥活性成分的模板，將分子印跡研究領(lǐng)域從目前的小分子擴(kuò)展到大分子領(lǐng)域有重要意義[29]。

盡管分子印跡技術(shù)基于上述諸多不完善之處，其在中藥研究中的應(yīng)用受到限制。但是它本身所具備的高度特異性使其逐漸成為中藥活性成分的分離純化不可或缺的手段和研究熱點(diǎn)。隨著后人研究的深入，相信分子印跡技術(shù)的諸多局限性也會(huì)逐漸被解決，在中藥以及其他各個(gè)領(lǐng)域的研究和應(yīng)用將會(huì)更加廣泛和深入。

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