N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N′-[3-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]?；螂宓暮铣杉捌涑莼钚?

李付博，萬福賢，晉淸棟，姜 林

( 1.山東農(nóng)業(yè)大學 a.植物保護學院;b.化學與材料科學學院,山東 泰安 271018)

·研究論文·

N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N′-[3-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]酰基硫脲的合成及其除草活性*

李付博1a，萬福賢1b，晉淸棟1a，姜 林1b

( 1.山東農(nóng)業(yè)大學 a.植物保護學院;b.化學與材料科學學院,山東 泰安 271018)

以3-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-異噁唑甲酸乙酯和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶為原料，經(jīng)4步反應合成了一個新化合物——N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N′-[3-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]酰基硫脲 (5)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR，ESI-MS，元素分析和X-射線單晶衍射表征。5屬三斜晶系，空間群P-1，晶胞參數(shù)a=7.351(6)?，b=10.373(10)?，c=14.120(12)?，α=72.222(14)°，β=85.372(15)°，γ=85.380(14)°，V=1020.1(16)?3，Z=2，Dc=1.418g·cm-3，μ=0.211mm-1，F(xiàn)(000)=448，R1=0.0882，wR2=0.2297。在5的分子結(jié)構(gòu)中，硫脲基團和嘧啶環(huán)幾乎是共面的，相鄰的分子通過兩個分子間氫鍵形成二維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。初步除草活性試驗表明，在用藥量為100mg·L-1時,5對馬唐和油菜根的抑制率分別為82.8%和84.3%。

?；螂?異噁唑;合成;晶體結(jié)構(gòu)；除草活性

芳酰基硫脲化合物因含有活性基團(-CO-NH-CS-NH-)而具有廣譜生物活性，例如抗菌、抗病毒、除草、殺蟲和植物生長調(diào)節(jié)的活性[1-5]，受到了人們的廣泛關(guān)注。異噁唑是一類重要的雜環(huán)，其衍生物顯示出廣泛的生物活性，包括抗病毒、抗炎、抑菌和除草等活性[6-9]。就除草活性而言，迄今已開發(fā)出10余種異噁唑類除草劑[10-11]，如噁草酮、異噁唑草酮和異噁草醚等。由于含異噁唑環(huán)的化合物具有對人體低毒、高效等優(yōu)點，該類化合物的合成與生物活性研究仍然是當今農(nóng)藥研究的一個熱點。

本文利用活性結(jié)構(gòu)拼接原理，將酰基硫脲基團連接于異噁唑環(huán)上，得到異噁唑酰基硫脲這一主體結(jié)構(gòu)。同時還將一些除草劑分子中的三氟甲基和二甲基嘧啶基引入主體結(jié)構(gòu)，設(shè)計并合成了一個新的化合物——N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N′-[3-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]?；螂?5，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR，ESI-MS，元素分析和X-射線單晶衍射表征。并對5的除草活性進行了研究，期望得到具有優(yōu)良除草活性的新化合物。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點儀(溫度未校正)；Bruker 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Nicolet 380型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr 壓片);Agilent 1200型液質(zhì)連用儀；Elementar VarioEL III 型元素分析儀；Bruker Smart APEX II CCD型X-射線單晶衍射儀；GXZ 型智能光照培養(yǎng)箱。

5-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-4-異噁唑甲酸乙酯(1)和5-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-4-異噁唑甲酸(2)參考文獻[12]方法制備；其余所用試劑均為分析純；硫氰化鉀于真空烘箱中干燥備用。

1．2 5的合成

在燒瓶中加入21.64g(6mmol)和氯化亞砜15mL,攪拌下回流反應5h。減壓蒸除過量的氯化亞砜得淡黃色固體3-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-異噁唑甲酰氯(3，無需純化即可用于下一步反應[13])。加入無水乙腈12mL，攪拌使其溶解；滴加硫氰化鉀0.68g(7mmol)的無水乙腈(6mL)溶液，滴畢，于室溫反應15min；回流反應3h。冷卻至室溫，過濾，濾液為取代異噁唑?；惲蚯杷狨?4)。

在反應瓶中加入2-氨基-4,6-二甲基嘧啶0.65g(5mmol)，四丁基溴化銨(TBAB)0.10g和無水乙腈10mL，攪拌使其溶解；于室溫緩慢滴加4，滴畢，置超聲波清洗器中，于60℃超聲輻射1.5h(250W)。室溫放置過夜，過濾，濾餅用少量乙腈洗滌，60%乙醇重結(jié)晶得白色粉末5，產(chǎn)率75%，m．p．162℃～163℃；1H NMRδ:2.50(s,6H,ArCH3),2.72(s,3H,CH3),6.94(s,1H,ArH),7.92～7.88(m,4H,ArH),11.56(s,1H,NH),13.27(s,1H,NH)；IRν:3372,3114,1715,1609,1283cm-1；Anal.calcd for C19H16N5O2SF3:C 52.41，H 3.70，N 16.08;found C 52.25，H 3.61，N 16.20；ESI-MSm/z:436.6{[M+H]+}。

1．3 晶體結(jié)構(gòu)測定

將5單晶(0.21mm×0.16mm×0.12mm)置X-射線衍射儀上，于298(2)K下用石墨單色化的MoKa(λ=0.71073?)射線，以ω/2θ方式掃描，在1.52°≤θ≤25.04°內(nèi)共收集衍射點5038個，其中I>2σ(I)的獨立可觀察點3560個(Rint=0.0279)。強度數(shù)據(jù)經(jīng)驗吸收校正，由直接法和Fourier合成法求解結(jié)構(gòu)，全部非氫原子的坐標及各向異性參數(shù)用SHELXL-97程序以全矩陣最小二乘法對F2進行精修[14]。

1．4 除草活性測試

采用平皿法測定5的除草活性[15]：供試植物為馬唐(D.ciliaris)，稗草(E.crusgalli)，油菜(B.canapus)和小藜(C.serotinum)。將5溶解于二甲基甲酰胺0.5mL中，加入吐溫80(0.4mg)，并用適量蒸餾水稀釋，配制c為(100，50,10)mg·L-1藥液待用。

各選15粒發(fā)芽一致的供試植物種子擺放于墊有2張濾紙,直徑為9cm培養(yǎng)皿內(nèi)，加入藥液9mL，并以不含藥劑的蒸餾水為空白對照。將培養(yǎng)皿置于培養(yǎng)箱中，于271℃培養(yǎng)72h，測量各處理的根長(L)。每個樣品重復處理三次，取其根長平均值，計算抑制率[抑制率(%)=(L空白-L藥液)/L空白×100%]。

2 結(jié)果與討論

2．1 晶體結(jié)構(gòu)

5的晶體結(jié)構(gòu)圖和二維堆積圖分別見圖1和圖2，主要鍵長和鍵角列于表1，氫鍵鍵長和鍵角列于表2。晶體結(jié)構(gòu)解析表明，5屬三斜晶系，空間群P-1，晶胞參數(shù)a=7.351(6)?，b=10.373(10)?，c=14.120(12)?，α=72.222(14)°，β=85.372(15)°，γ=85.380(14)°，V=1020.1(16)?3，Z=2，Dc=1.418g·cm-3，μ=0.211mm-1，F(xiàn)(000)=448，R1=0.0882，wR2=0.2297，△ρmax和△ρmin分別為0.446e·?-3和-0.310e·?-3。

從圖1可見，5中存在苯環(huán)、異噁唑環(huán)、嘧啶環(huán)和硫脲基4個平面，各平面內(nèi)原子的平均偏差依次為0.0125?，0.0075?，0.0080?和0.0320?。N(2)-C(13)和N(3)-C(14)鍵的鍵長分別為1.369(4)?和1.393(4)?，比經(jīng)典的C=N鍵(1.300?)長，但比經(jīng)典的C-N鍵(1.470?)短得多，表現(xiàn)出一定程度的離域性質(zhì)，說明硫脲基與嘧啶環(huán)形成了共軛體系。另一方面，C(9)-C(12)鍵長[1.478(4)?]明顯短于經(jīng)典的C-C鍵長(1.540?)，可推知?；鍢蛑械聂驶c異惡唑環(huán)存在共軛作用。

在5的分子中，嘧啶環(huán)氮原子與亞氨基N-H形成六元環(huán)狀的分子內(nèi)氫鍵[N(2)-H(2)┈N(4)]，該氫鍵使硫脲基和嘧啶環(huán)幾乎共平面，平面夾角為3.4°，這有利于兩部分共軛體系的形成，該氫鍵的形成還增加了分子的穩(wěn)定性[13]。此外，硫脲基的硫原子與相鄰分子的N-H 或C-H鍵形成2個分子間氫鍵[N(3)-H(3)┈S(1)和C (11)-H(11A)┈S(1)]，相鄰的分子通過這2個氫鍵形成二 維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(圖2)[15]。

表1 5的主要鍵長和鍵角Table1 Selected bond lengths and bond angles of 5

表2 5的氫鍵鍵長和鍵角Table2 Hydrogen bond lengths and bond angles of 5

#1-x+1,-y,-z+1;#2x-1,y,z

圖 1 5的晶體結(jié)構(gòu)Figure 1 Crystal structure of 5

圖 2 5的二維堆積圖Figure 2 Two-dimensional packing diagram of 5

2．2 除草活性

5的除草活性見表3。從表3可以看出，在用藥量為100mg·L-1時，5對D.ciliaris和B.napus具有較高的除草活性，對其根長的抑制率分別為82.8%和84.3%；在較低的用藥量(50mg·L-1)時，其對B.napus也顯示出中等活性(抑制率73.9%)，而對E.crusgalli和C.serotinum的抑制活性有所降低。

表3 5 對供試植物根長的抑制率Table3 Inhibition rate of 5 to the roots of tested plants

3 結(jié)論

以3-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-異噁唑甲酸乙酯和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶為原料，經(jīng)4步反應合成了一個新化合物——N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N′-[3-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]?；螂?5)。初步除草活性試驗表明，在用藥量為100mg·L-1時,5對馬唐和油菜根的抑制率分別為82.8%和84.3%，表現(xiàn)出較好的抑制活性。

[1] 覃章蘭,黃琴,李秀文,等.N-(5-對硝基苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N′-芳?；螂宓暮铣杉捌渖锘钚訹J].合成化學,2006,14(1):59-61.

[2] Sun Chuanwen,Huang Hai,Feng Meiqing,etal.A novel class of potent influenza virus inhibitors:Polysubstituted acylthiourea and its fused heterocycle derivatives[J].Bioorg Med Chem Lett,2006,16(1):162-166.

[3] YAN Lin,XUE Si-Jia.Crystal structure and biological activities ofN-{5-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-carbonyl}-N′-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)thiourea[J].Chinese J Struct Chem,2008,27(5):543-546.

[4] Zhang Ji-Feng,Xu Jun-Ying,Wang Bao-Lei,etal.Synthesis and insecticidal activities of novel anthranilic diamides containing acylthiourea and acylurea[J].J Agric Food Chem,2012,60(31):7565-7572.

[5] Lin Qi,Yao Hong,Wei Tai-Bao,etal.Synthesis and plant growth regulatory activity ofo-nitrobenzoylthiourea derivatives[J].Ind J Chem,2009,48B(1):124-127.

[6] Lee Y S,Kim B H.Heterocyclic nucleoside analogues:Design and synthesis of antiviral,modified nucleosides containing isoxazole heterocycles[J].Bioorg Med Chem Lett,2002,12(10):1395-1397.

[7] Selvam C,Jachak S M,Thilagavathi R,etal.Design,synthesis,biological evaluation and molecular docking of curcumin analogues as antioxidant,cyclooxygenase inhibitory and anti-inflammatory agents[J].Bioorg Med Chem Lett,2005,15(7):1793-1797.

[8] 滕信煥,姜林,周少方,等.含異噁唑環(huán)的新型2,5-二取代-1,3,4-噁二唑的合成及其殺菌活性[J].合成化學，2012,20(1):73-75.

[9] Liu Yuxiu,Cui Zhipeng,Liu Bin,etal.Design,synthesis,and herbicidal activities of novel 2-cyanoacrylates containing isoxazole moieties[J].J Agric Food Chem,2010,58(5):2685-2689.

[10] 賀紅武,李美強,黃剛良.具有生物活性的異噁唑衍生物的研究動態(tài)[J].農(nóng)藥，2000,39(8):4-7.

[11] Pallett K E,Cramp S M,Little J P,etal.Isoxaflutole:The background to its discovery and the basis of its herbicidal properties[J].Pest Manag Sci 2001,57(2):133-142.

[12] 徐克勛.有機化工原料及中間體手冊[M].北京：化學工業(yè)出版社,1997．

[13] 彭浩,賀紅武.N-取代苯甲酰基-N′-取代芳基硫脲的合成、晶體結(jié)構(gòu)及生物活性[J].有機化學,2007,27(4):502-506.

[14] Sheldrick G M.SHELXL 97.Program for the refinement of crystal tructures[K].University of G?ttingen,Germany,1997．

[15] Xiao Lin-Xia,Shi De-Qing.Stereoselective synthesis and biological activities of diethyl (E)-【【4-cyano-5-{[(disubstitutedamino)methylene]amino}-3-(methylthio)-1H-pyrazol-1-yl】substituited phenylmethyl】phosphonates[J].J Heterocyclic Chem,46(3):555-559.

SynthesisandHerbicidalActivitiesofN-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-N′-[3-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]acylThiourea

LI Fu-bo1a，WAN Fu-xian1b，JIN Qing-dong1a，JIANG Lin1b

(a.College of Plant Protection;b.College of Chemistry and Material Science,1.Shandong Agricultural University,Tai′an 271018,China)

A novel compound,N-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)-N′-[3-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]acyl thiourea (5),was synthesized by a four-step reaction from ethyl 3-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methyl-4-isoxazole carboxylic acid ester and 2-amino-4,6-dimethylpyrimidine.The structure was characterized by1H NMR,IR,ESI-MS,elemental analysis and X-ray single-crystal diffraction.5belongs to triclinic system,space groupP-1witha=7.351(6)?，b=10.373(10)?，c=14.120(12)?，α=72.222(14)°，β=85.372(15)°，γ=85.380(14)°，V=1020.1(16)?3，Z=2，Dc=1.418g·cm-3，μ=0.211mm-1，F(xiàn)(000)=448，R1=0.0882，wR2=0.2297.In the crystal,the thiourea moiety and pyrimindine ring are almost coplanar,and two intermolecular hydrogen bonds strengthen the integration of the 2D network.Preliminary biological activities test indicated that5(at 100mg·L-1)exhibited good inhibitory activity againstD.ciliarisandB.napu,inhibition rate were 82.8% and 84.3%,respectively.

acyl thiourea；isoxazole；synthesis；crystal structure；herbicidal activity

2013-05-02；

2014-05-12

李付博(1988-)，男，漢族，山東聊城人，碩士研究生，主要從事農(nóng)藥的合成研究。

姜林，教授，Tel.0538-8249248，E-mail:jiangl@sdau.edu.cn

O626．24

A

1005-1511(2014)04-0471-04