新型3-季碳羥甲基(或3-季碳胺甲基)氧化吲哚的合成*

黃 璇，郭豐敏，劉雄偉，景德紅，周 英，劉雄利，余章彪

(貴州大學(xué) 藥學(xué)院 貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州 貴陽 550025)

·快遞論文·

新型3-季碳羥甲基(或3-季碳胺甲基)氧化吲哚的合成*

黃 璇，郭豐敏，劉雄偉，景德紅，周 英，劉雄利，余章彪

(貴州大學(xué) 藥學(xué)院 貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州 貴陽 550025)

在無催化劑的條件下，3-取代氧化吲哚和甲醛在二氯甲烷中，于室溫反應(yīng)48h合成了7個(gè)新型的3-季碳羥甲基氧化吲哚(2a～2g)，產(chǎn)率85%～92%。在無催化劑的條件下,以乙酸乙酯為溶劑，3-取代氧化吲哚通過和甲醛原位生成的亞胺正離子的加成反應(yīng)合成了6個(gè)新型的3-季碳胺甲基氧化吲哚(4a～4f)，產(chǎn)率57%～70%。2和4的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-ESI-MS表征。

3-羥甲基氧化吲哚；3-胺甲基氧化吲哚；多聚甲醛；仲胺；合成

3-季碳氧化吲哚普遍存在于生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中[1-2],是合成天然生物堿的起始原料[3-4]。由于其結(jié)構(gòu)中的3-位羥甲基能夠輕易地轉(zhuǎn)換成胺甲基或由于胺甲基或羥甲基能輕易地被轉(zhuǎn)換成其它活性官能團(tuán)，所以3-季碳羥甲基或3-季碳胺甲基氧化吲哚已經(jīng)成為人們合成的目標(biāo)分子。3-取代氧化吲哚和甲醛或甲醛原位生成的亞胺正離子的加成反應(yīng)提供了一條最有效最

直接合成3-季碳羥甲基或3-季碳胺甲基氧化吲哚的合成路線。到目前為止，盡管3-取代氧化吲哚作為親核試劑和各種親電試劑反應(yīng)已經(jīng)有大量的文獻(xiàn)報(bào)道[5-15]，但是，在無催化劑條件下，通過3-取代氧化吲哚和甲醛或甲醛原位生成的的亞胺正離子的加成反應(yīng)，高效合成3-季碳羥甲基或3-季碳胺甲基氧化吲哚還未見文獻(xiàn)報(bào)道。

為此，本文以3-取代氧化吲哚(1a～1g)和甲醛為原料，在無催化劑的條件下，在二氯甲烷中于室溫反應(yīng)48h合成了7個(gè)新型的3-季碳羥甲基氧化吲哚(2a～2g,Scheme 1)，并研究了反應(yīng)底物對反應(yīng)速率的影響。在無催化劑的條件下，以乙酸乙酯為溶劑，3-取代氧化吲哚(3a～3f)通過和甲醛原位生成的亞胺正離子的加成反應(yīng)合成了6個(gè)新型的3-季碳胺甲基氧化吲哚(4a～4f，Scheme 2)，并考察了溶劑對反應(yīng)選擇性的影響。2和4的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS表征。

該方法提供了一種高效合成3-季碳羥甲基或3-季碳胺甲基氧化吲哚的方法,具有反應(yīng)條件溫和、時(shí)間短、收率高等優(yōu)點(diǎn)，而且實(shí)驗(yàn)操作簡單，分離純化簡單。

R4NR5 R1R3R2 O1a～1g(CH2O)nDCM，rt，48h，85%～92%→ R4NR5 R1R3R2 OOH2a～2gCompabcdefgR1BrMeOMeHOMeHHR2HHHHOMeHHR3HHHOMeHHHR4HHHHHClMeR5BocBocBocBocBocBocBocYieldof2/%92938985869090Scheme1 R4NR5 R1R3R2 O3a～3f(CH2O)n，HNR6R6AcOEt，rt，48h，57%～70%→ R4NR5 R1R3R2 ONR6R64a～4fCompabcdefR1MeHMeHHHR2HHHHHHR3HHHHHHR4HHHHHHR5MeMeBnBnMeMeR6n?Bun?Bun?Bun?BuMeEtYieldof4/%667069656057Scheme2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker-300MHz型核磁共振儀(氘代丙酮為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker BIO TOF III Q型高分辨質(zhì)譜儀。

1a～1h和3a～3f按文獻(xiàn)[16]方法合成；其余所用試劑均為分析純；無水溶劑按標(biāo)準(zhǔn)方法脫水處理。

1．2 合成

(1)2a～2g的合成(以2a為例)

在反應(yīng)試管中依次加入N-Boc-3-對溴苯基氧化吲哚(1a)343mg(1.0mmol)，多聚甲醛150mg(5.0mmol)和二氯甲烷5mL，攪拌下于室溫反應(yīng)48h(TLC檢測)。反應(yīng)液經(jīng)硅膠層析柱[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3]純化得白色固體2a383mg。

按類似的方法合成白色固體2b～2g。

1-叔丁氧羰基-3-對溴苯基-3-羥甲基氧化吲哚(2a):1H NMRδ:1.60(s,9H),2.13(dd,J=4.5Hz,9.0Hz,1H),4.21(dd,J=4.5Hz,11.4Hz,1H),4.46(dd,J=9.0Hz,11.4Hz,1H),6.81～7.66(m,8H);13C NMRδ:28.2,56.1,66.4,84.7,115.0,123.7,124.5,127.6,128.1,128.9,131.3,132.8,133.0,140.1,148.6,177.9;HR-ESI-MS：m/z:Calcd for C20H20NO4BrNa{[M+Na]+}440.0470，found 440.0475。

1-叔丁氧羰基-3-對甲基苯基-3-羥甲基氧化吲哚(2b):1H NMRδ:1.59(s,9H),2.24(s,3H),2.14(dd,J=4.5Hz,9.0Hz,1H),4.22(dd,J=4.5Hz,11.4Hz,1H),4.56(dd,J=9.0Hz,11.4Hz,1H),6.78～7.67(m,8H);13C NMRδ:21.0,27.9,55.9,66.4,84.1,114.7,123.4,124.2,128.1,128.6,129.3,129.4,129.8,131.4,136.2,140.2,148.7,178.1;HR-ESI-MS：m/z:Calcd for C21H23NO4Na{[M+Na]+}376.1521,found 376.1526。

1-叔丁氧羰基-3-對甲氧基苯基-3-羥甲基氧化吲哚(2c):1H NMRδ:1.58(s,9H),2.11(dd,J=4.5Hz,9.0Hz,1H),3.70(s,3H),4.23(dd,J=4.5Hz,11.4Hz,1H),4.46(dd,J=9.0Hz,11.4Hz,1H),6.61～7.66(m,8H);13C NMRδ:28.1,55.1,56.4,66.3,84.0,113.1,115.0,123.4,124.2,126.8,128.0,128.1,131.4,140.2,148.7,158.1,178.0;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C21H23NO5Na{[M+Na]+}392.1472,found 392.1474。

1-叔丁氧羰基-3-鄰甲氧基苯基-3-羥甲基氧化吲哚(2d):1H NMRδ:1.62(s,9H),2.10(dd,J=4.5Hz,9.0Hz,1H),3.54(s,3H),4.19(dd,J=4.5Hz,11.4Hz,1H),4.36(dd,J=9.0Hz,11.4Hz,1H),6.63～7.69(m,8H);13C NMRδ:28.1,54.4,55.0,66.8,84.1,109.9,114.5,119.9,123.4,123.8,124.1,128.2,128.6,128.5,131.3,139.5,149.0,157.5,178.4;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C21H23NO5Na{[M+Na]+}392.1471,found 392.1476。

1-叔丁氧羰基-3-3′,4′-二甲氧基苯基-3-羥甲基氧化吲哚(2e):1H NMRδ:1.55(s,9H),2.09(dd,J=4.5Hz,9.0Hz,1H),3.57(s,3H),3.74(s,3H),4.09(dd,J=4.5Hz,11.4Hz,1H),4.26(dd,J=9.0Hz,11.4Hz,1H),6.28～7.62(m,8H);13C NMRδ:28.0,55.2,55.4,56.1,66.6,84.4,110.6,112.1,115.6,122.5,123.3,124.5,127.5,128.1,128.4,140.6,147.4,148.3,148.5,178.3;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C22H25NO6Na{[M+Na]+}422.1584，found 422.1579。

1-叔丁氧羰基-3-苯基-3-羥甲基-5-氯氧化吲哚(2f):1H NMRδ:1.55(s,9H),2.11(dd,J=4.5Hz,9.0Hz,1H),4.10(dd,J=4.5Hz,11.4Hz,1H),4.27(dd,J=9.0Hz,11.4Hz,1H),6.86～7.54(m,8H);13C NMRδ:27.8,56.4,66.6,84.4,116.6,117.3,126.5,127.5,127.3,129.4,130.2,131.3,134.5,139.5,148.3,176.8;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C20H20NO4ClNa{[M+Na]+}396.0974,found 396.0980。

1-叔丁氧羰基-3-苯基-3-羥甲基-5-甲基氧化吲哚(2g):1H NMRδ:1.56(s,9H),2.10(dd,J=4.5Hz,9.0Hz,1H),4.11(dd,J=4.5Hz,11.4Hz,1H),4.28(dd,J=9.0Hz,11.4Hz,1H),6.86～7.51(m,8H);13C NMRδ:21.5,27.5,55.7,66.3,84.1,114.7,124.0,126.7,127.8,127.9,129.0,130.4,133.7,134.8,137.2,148.5,178.0;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C21H23NO4Na{[M+Na]+}376.1521,found 376.1525。

(2)4a～4f的合成(以4a為例)

在反應(yīng)試管中依次加入N-甲基-3-對甲基苯基氧化吲哚(3a)237mg(1.0mmol)，多聚甲醛150mg(5.0mmol)，二叔丁基胺258mg(2.0mmol)及乙酸乙酯5mL，攪拌下于室溫反應(yīng)48h(TLC檢測)。反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1∶6)純化得黃色油狀物4a249mg。

按類似的方法合成黃色油狀液體4b～4f。

1-甲基-3-(二叔丁基氨甲基)-3-對甲基苯基氧化吲哚(4a):1H NMRδ:0.76(t,J=6.6Hz,6H),0.94～1.13(m,8H),2.14(s,3H),2.17～2.32(m,4H),3.20(s,3H),3.21(d,J=13.2Hz,1H),3.49(d,J=13.2Hz,1H),6.85(t,J=9.0Hz,3H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),7.24～7.41(m,4H);13C NMRδ:14.2,20.4,20.8,26.1,28.8,54.4,57.4,64.5,107.7,113.5,121.2,125.7,127.9,128.4,131.2,131.9,144.7,158.7,178.8;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C25H34N2ONa{[M+Na]+}401.2564,found 401.2568。

1-甲基-3-(二叔丁基氨甲基)-3-苯基氧化吲哚(4b):1H NMRδ:0.78(t,J=6.6Hz,6H),0.95～1.14(m,8H),2.18～2.31(m,4H),3.21(s,3H),3.25(d,J=13.2Hz,1H),3.20(d,J=13.2Hz,1H),6.86～7.44(m,9H);13C NMRδ:14.1,20.3,26.0,28.7,54.6,57.1,64.1,107.5,113.4,121.1,125.5,127.7,128.3,131.1,131.7,144.5,158.4,178.7;HR-ESI-MS：m/z:Calcd for C24H32N2ONa{[M+Na]+}387.2410,found 387.2414。

1-芐基-3-(二叔丁基氨甲基)-3-對甲基苯基氧化吲哚(4c):1H NMRδ:0.74(t,J=6.6Hz,6H),0.94～1.03(m,6H),1.14～1.20(m,2H),2.17(s,3H),2.24～2.36(m,4H),3.25(d,J=13.2Hz,1H),3.64(d,J=13.2Hz,1H),4.81(d,J=15.6Hz,1H),5.07(d,J=15.6Hz,1H),6.65～6.68(m,1H),6.82～6.87(m,2H),7.03(t,J=7.2Hz,1H),7.11(t,J=7.2Hz,1H),7.10～7.44(m,8H);13C NMRδ:14.0,20.1,20.4,28.243.4,54.2,57.2,63.5,109.2,113.3,121.5,125.6,127.5,127.5,128.7,128.9,131.2,131.8,135.9,143.9,158.7,178.5;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C31H38N2ONa{[M+Na]+}477.2887,found 477.2883。

1-芐基-3-(二叔丁基氨甲基)-3-苯基氧化吲哚(4d):1H NMRδ:0.71(t,J=6.9Hz,6H),0.92～1.04(m,6H),1.16～1.22(m,2H),2.25～2.36(m,4H),3.23(d,J=13.5Hz,1H),3.61(d,J=13.5Hz,1H),4.81(d,J=15.9Hz,1H),5.04(d,J=15.9Hz,1H),6.62～7.43(m,9H);13C NMRδ:14.1,20.3,28.2,43.7,54.7,57.9,63.8,109.1,113.8,121.7,125.6,127.2,127.7,128.3,128.5,131.1,131.8,135.9,143.8,158.6,178.6;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C30H36N2ONa{[M+Na]+}463.2721,found 463.2726。

1-甲基-3-(二甲基氨甲基)-3-苯基氧化吲哚(4e):1H NMRδ:2.08(s,6H),3.21(s,3H),3.22(d,J=13.5Hz,1H),3.50(d,J=13.5Hz,1H),6.57(d,J=7.8Hz,1H),6.76～6.81(m,2H),6.96～7.07(m,4H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=6.9Hz,1H);13C NMRδ:25.8,47.7,55.6,65.2,107.8,121.9,123.8,126.4,127.2,127.8,129.4,130.5,135.6,144.1,178.8;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C18H20N2ONa{[M+Na]+}303.1471,found 303.1475。

1-甲基-3-(二乙基氨甲基)-3-苯基氧化吲哚(4f):1H NMRδ:0.75(t,J=7.2Hz,6H),2.33～2.45(m,4H),3.20(s,3H),3.24(d,J=13.5Hz,1H),3.51(d,J=13.5Hz,1H),6.54(d,J=7.5Hz,1H),6.82～6.87(m,2H),6.94～7.02(m,4H),7.10～7.16(m,1H),7.28(d,J=7.5Hz,1H);13C NMRδ:11.4,25.5,48.1,56.5,61.0,107.3,121.8,124.5,126.1,127.4,127.4,129.5,130.9,136.4,144.2,178.7;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C20H24N2ONa{[M+Na]+}331.1782,found 331.1787。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成

(1)2的合成

通過對底物的擴(kuò)展發(fā)現(xiàn)，無論氧化吲哚3-位苯環(huán)上的取代基是吸電子基還是給電子基(2a～2c)，還是鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈?2d～2e)，都能在無催化劑二氯甲烷中，于室溫反應(yīng)即得到很好的產(chǎn)率(85%～92%)。此外，吲哚環(huán)上的R4無論是給電子還是吸電子基(2f～2g)，對產(chǎn)率沒有影響，也可以得到很好的產(chǎn)率(90%)。

(2)4的合成

以合成4a為例，考察了溶劑對該反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。從表1可以看出，以乙酸乙酯為溶劑時(shí)，產(chǎn)率最好(66%)，副產(chǎn)物3-季碳羥甲基氧化吲哚(5，Chart 1)的產(chǎn)率只有8%。以二氯甲烷、甲苯等為溶劑時(shí)，4a的產(chǎn)率很低(7%～14%)，而5的產(chǎn)率反而很高，說明該反應(yīng)所選溶劑對反應(yīng)的選擇性影響較大。

表1 溶劑對4a產(chǎn)率的影響*Table1 Effect of solvent on yield of 4a

*3a1.0mmol，paraformaldehyde 5.0mmol,solvent 5.0mL,at room temperature for 48h;isolatd yield after chromatographic purification

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SynthesisofNovel3-SubstitutedHydroxymethyl(orAminomethyl)Oxindoles

HUANG Xuan, GUO Feng-min，LIU Xiong-wei,JING De-hong, ZHOU Ying, LIU Xiong-li, YU Zhang-biao

(Guizhou Engineering Center for Innovative Traditional Chinese Medicine and Ethnic Medicine,College of Pharmacy,Guizhou University,Guiyang 550025,China)

Seven unreported 3-substituted hydroxymethyl oxindoles(2a～2g)in yield of 85%～92% were synthesized by addition reaction of 3-substituted oxindoles with paraformaldehyde under the conditions of catalyst-free in CH2Cl2at the room temperature for 48h．Six unreported 3-aminomethyl oxindoles(4a～4f)in yield of 57%～70% were synthesized by addition reaction of 3-substituted oxindoles with imine positive ion and secondary amines under the conditions of catalyst-free in AcOEt at the room temperature for 48h．The structures of2and 4were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-ESI-MS.

3-aminomethyl oxindole;3-hydroxymethyl oxindole;paraformaldehyde;secondary amine;synthesis

2014-01-26；

2014-04-01

國家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(21302024);教育部“新世紀(jì)人才支持計(jì)劃”項(xiàng)目[教技函(2011)95號]；貴州省中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)研究開發(fā)專項(xiàng)項(xiàng)目[黔科合ZY字(2013)3010號]

黃璇(1988-)，女，漢族，貴州六盤水人，碩士研究生，主要從事天然活性物質(zhì)的全合成及結(jié)構(gòu)修飾研究。E-mail:447579828@qq.com

余章彪，教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail:gym.zbyu@gzu.edu.cn

O626;O623.731

A

1005-1511(2014)04-0499-05