變點問題在生存分析中的應(yīng)用綜述

作者簡介：周杏杏（1989-），女，漢族， 山東濟南人，在讀研究生，浙江財經(jīng)大學，研究方向: 變點問題、生存分析。摘要：變點問題在醫(yī)學研究、保險精算以及可靠性控制中有著及其重要的應(yīng)用，而這類數(shù)據(jù)的研究問題都屬于生存數(shù)據(jù)的研究范疇。本文根據(jù)變點模型的研究現(xiàn)狀，分別討論了單發(fā)事件和復發(fā)事件的變點問題，并對復發(fā)事件分別關(guān)于實際事件數(shù)據(jù)和面板數(shù)據(jù)這兩類數(shù)據(jù)進行綜述。由于復發(fā)事件數(shù)據(jù)的存在更具廣泛性，且對復發(fā)事件變點問題的建模和參數(shù)估計研究涉及到的文獻非常少，本文對兩類復發(fā)事件數(shù)據(jù)的綜述又分為有變點和無變點的情形。最后得出結(jié)論，給出可做的后續(xù)工作。

關(guān)鍵詞：變點;復發(fā)事件;協(xié)變量;刪失;最大似然估計

引言

變點問題（change point problem）一直是統(tǒng)計學中非常熱門的研究方向，變點反映事物的某種質(zhì)的變化，在各種領(lǐng)域常見且具有重要性。變點問題的研究是分析突發(fā)事件對模型影響的關(guān)鍵之一，可作為研究氣候突變、災異事件、股市波動預測、改革之成效以及新型藥物、治療方案的療效等的重要工具。進一步，變點問題在醫(yī)學研究、保險精算以及可靠性控制中有著及其重要的應(yīng)用，而這類數(shù)據(jù)的研究問題都屬于生存數(shù)據(jù)的研究范疇。

生存分析（survival analysis）是研究既有事件的發(fā)生時間又有事件結(jié)局資料的統(tǒng)計學方法，與一般統(tǒng)計數(shù)據(jù)不同的是，它強調(diào)所研究問題的結(jié)果變量是某一事件發(fā)生的時間，通常用來分析生存時間和事件與眾多影響因素之間的關(guān)系及其程度大小。

隨著生存分析的方法被廣泛應(yīng)用到醫(yī)學研究領(lǐng)域，如現(xiàn)場追蹤研究、臨床療效試驗、疾病預后分析等，生存時間（survival time）的涵義也隨之擴展到更廣義的范圍。由最初事件的失效時間（failure time）（屬單發(fā)事件數(shù)據(jù)）推廣到事件發(fā)生多次的時間（屬復發(fā)事件數(shù)據(jù)）。而復發(fā)事件數(shù)據(jù)廣泛地出現(xiàn)在諸如生物、醫(yī)學試驗和公共健康的數(shù)據(jù)分析，工業(yè)和商業(yè)經(jīng)濟數(shù)據(jù)分析，可靠性、社會科學和保險精算等的研究中，最近二十年，對復發(fā)事件數(shù)據(jù)的研究受到了廣泛的重視，也得到了很快的發(fā)展。所謂復發(fā)事件數(shù)據(jù)（recurrent event data）是指對一些個體進行觀察，某些我們感興趣的事件重復發(fā)生的時間點、時間間隔、累積次數(shù)等所組成的數(shù)據(jù)，如觀測一些人群在某一段時間內(nèi)住院的次數(shù)以及相應(yīng)的醫(yī)療費用，艾滋病毒感染者的疾病復發(fā)次數(shù)，在保險精算中的個體事故理賠次數(shù)以及相應(yīng)的理賠額度等。這類數(shù)據(jù)不同于單發(fā)時間數(shù)據(jù)，因為事件重復發(fā)生的時間是有順序的，并且具有相依性，同時由于刪失時間的存在，以及刪失時間可能與事件發(fā)生的累積次數(shù)具有相依性，使得對復發(fā)事件數(shù)據(jù)的分析、建模及統(tǒng)計推斷具有更大的挑戰(zhàn)性。

本文結(jié)構(gòu)如下：第二部分對單發(fā)事件的變點估計問題進行綜述；第三部分對復發(fā)事件的相關(guān)研究進行綜述；第四部分得出結(jié)論，分析后續(xù)工作。

1. 單發(fā)事件的變點估計

關(guān)于生存數(shù)據(jù)的變點問題建模國內(nèi)外的研究起步較晚，文獻也不多。Matthews和Farewell［1］建立了最基礎(chǔ)的生存數(shù)據(jù)風險函數(shù)分段常數(shù)單變點模型：，檢驗了內(nèi)科醫(yī)生為緩解白血病人的癥狀而使用一種新的治療方案之后，能否改變白血病的復發(fā)時間這一問題。這一假設(shè)檢驗問題實際上就轉(zhuǎn)變?yōu)闄z驗風險函數(shù)是否存在變化的問題。這篇關(guān)于生存數(shù)據(jù)變點的文章，引發(fā)了人們對這類問題的研究興趣，發(fā)現(xiàn)了研究變點問題對于生存分析的重大意義。它與傳統(tǒng)的變點問題有相似之處，但又有很大的區(qū)別，有其特殊的理論和實際意義。

Chang，Chen和 Hsiung［2］提出了首先采用Nelson-Aalen非參數(shù)估計來估計變點，然后再使用極大似然函數(shù)來估計參數(shù)，并考慮了生存數(shù)據(jù)的刪失性，結(jié)合非參數(shù)和參數(shù)方法來提高變點和參數(shù)估計的精度。

Dupuy［3,4］將常數(shù)單變點模型進行了推廣，加入了協(xié)變量對生存數(shù)據(jù)的影響，同時考慮了數(shù)據(jù)的刪失，提出了變點和參數(shù)的極大似然估計，并進行了假設(shè)檢驗。

Zhao，Wu和Zhou［5］首先考慮了含有持久生存數(shù)據(jù)的單變點風險函數(shù)模型，采用Kaplan-Meier估計，結(jié)合Chang，Chen和 Hsiung［2］的Nelson-Aalen非參數(shù)估計和極大似然參數(shù)估計來給出變點和參數(shù)估計，并證明了估計的相合性。以上這些研究都只是圍繞風險函數(shù)的單變點模型進行討論，對多變點模型的分析非常少。

2. 復發(fā)事件的變點問題

以上研究主要集中于生存分析中單發(fā)事件數(shù)據(jù)的變點問題建模及分析，由于復發(fā)事件數(shù)據(jù)的存在更具廣泛性，最近二十年，對復發(fā)事件數(shù)據(jù)的研究受到了廣泛的重視，也得到了很快的發(fā)展。復發(fā)事件數(shù)據(jù)可以分為兩類，一類是實際事件數(shù)據(jù)，需要已知每次事件的具體時間；第二類是面板計數(shù)數(shù)據(jù)，只需已知事件時間所在區(qū)間即可。下面將針對這兩類數(shù)據(jù)分別進行相關(guān)文獻綜述。

2.1 實際事件數(shù)據(jù)

2.1.1 無變點的實際事件數(shù)據(jù)

Prentice，Williams 和 Peterson［6］提出了兩類關(guān)于復發(fā)事件強度率函數(shù)的模型。第一類是的分層模型，第二類是來對事件之間的時間建模。他們用部分似然方法來估計參數(shù)，用統(tǒng)計量來檢驗回歸系數(shù)是否為零。

2.1.2有變點的實際時間數(shù)據(jù)

以上文獻都是關(guān)于復發(fā)事件數(shù)據(jù)的建模方法和統(tǒng)計推斷，對復發(fā)事件變點問題的建模和參數(shù)估計研究涉及到的文獻非常少，目前有Akman 和 Raftery［7］考慮了強度函數(shù)的分段常數(shù)單變點模型中變點與其上界的比值為常數(shù)的一般情況及極限形式的情況，得到了變點估計值及漸進正態(tài)分布，并且對變點的存在性進行了檢驗。

Scariano和Watkins［8］針對強度函數(shù)的分段常數(shù)單變點模型的變點估計問題，提出了三種非參數(shù)估計方法，通過模擬對這三種方法進行比較，得到變點估計的一致性，但是沒有給出漸進分布。

Loader［9］考慮了強度函數(shù)的對數(shù)線性模型，用最大似然估計來估計參數(shù)，用剖面似然函數(shù)來估計變點，并且得到了參數(shù)的置信域。

Frobish和 Ebrahimi［10］考慮了含有兩個變點的分段常數(shù)強度率模型，分別采用最大似然法和非參數(shù)的Nelson-Aalen方法來估計變點及參數(shù)，并分別得到了變點估計值的一致性。

Oueslati 和 Lopez［11］考慮了計數(shù)過程在比例危險結(jié)構(gòu)的假設(shè)下一種新的回歸模型。計數(shù)過程的危險率模型為，其中表示處于危險的過程，是基礎(chǔ)危險函數(shù)，是時間相依協(xié)變量。同時他們假設(shè)基礎(chǔ)危險函數(shù)是分段常數(shù)形式，有未知的時間跳躍點，即變點。由于未知參數(shù)眾多，對數(shù)似然計算起來比較復雜，因此他們提出了用迭代算法來對待估參數(shù)進行最大似然估計。對于變點的存在性問題，通過似然比法進行檢驗，并且用自助法計算臨界值通過模擬和實際數(shù)據(jù)的分析，證明了他們所提的模型可以看做Cox回歸模型的一個有效的替代，特別是在事件發(fā)生時間出現(xiàn)打結(jié)的情況下。

2.2 面板計數(shù)數(shù)據(jù)

在實際的生存分析中，病人只會對調(diào)查者報告到上一次就醫(yī)為止疾病復發(fā)的次數(shù)，這些數(shù)據(jù)即為面板計數(shù)數(shù)據(jù)。由于缺少信息量，面板計數(shù)數(shù)據(jù)的估計值有效性要比實際事件數(shù)據(jù)差。

Thall［12］利用混合Poisson回歸模型來對事件發(fā)生次數(shù)的期望建模，用似然法來對混合模型進行估計，通過求區(qū)間中點處強度率的值與區(qū)間長度的乘積來近似事件發(fā)生次數(shù)的期望。

Thall 和 Lachin［13］為了檢驗兩個治療組的強度率是否相等提出了非參數(shù)的方法，通過對每個區(qū)間的事件發(fā)生的次數(shù)與區(qū)間長度的比值求和來對估計每個個體的強度率，他們假設(shè)兩個組的隨機觀測時間是同分布的，檢驗統(tǒng)計量是近似正態(tài)的，協(xié)方差陣的一致估計。

Staniswalis，Thall和 Salch［14］對Thall［12］的參數(shù)模型進行了改進，利用非參數(shù)的基準強度函數(shù)構(gòu)造半?yún)?shù)模型，用廣義剖面似然法來估計協(xié)變量系數(shù)，用核光滑估計來估計基準強度函數(shù)，得到估計值的一致性和漸進正態(tài)分布。

Lawless 和 Zhan［15］假設(shè)基準函數(shù)是分段常數(shù)形式且變點已知，用似然法進行估計，基于似然比或Wald統(tǒng)計量的漸進分布進行統(tǒng)計推斷，并且討論了用估計方程的方法來避免Poisson假設(shè)，得到了估計值的一致性和漸進正態(tài)分布。

Sun 和 Fang［16］在不考慮任何協(xié)變量的條件下，通過保序回歸估計檢驗了k個治療組的累積強度函數(shù)是否相等，檢驗統(tǒng)計量可以寫成各組均值與整體均值差的加權(quán)和，檢驗統(tǒng)計量漸進正態(tài)分布，并且得到了方差估計量的一致性。

3. 結(jié)論

通過上述綜述可以發(fā)現(xiàn)，關(guān)于復發(fā)事件的變點模型研究較少，而且在這些研究中的數(shù)據(jù)主要是實際事件數(shù)據(jù)，對于在實際情況中更常見的面板計數(shù)數(shù)據(jù)基本沒有相關(guān)文獻。復發(fā)事件的變點模型主要集中于分段常數(shù)的強度率函數(shù)模型，對于連續(xù)變點的復發(fā)事件模型基本沒有相關(guān)研究。并且在生存分析中，由于醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在治愈病人越來越多，因此只是單純的考慮刪失，對于研究藥物療效是不完善的，需要引入長期生存者，考慮含有治愈部分的復發(fā)事件變點模型。因此，關(guān)于復發(fā)事件的變點模型可做的后續(xù)工作有：

⑴將復發(fā)事件變點模型應(yīng)用于面板計數(shù)數(shù)據(jù)，進行相應(yīng)的變點估計和統(tǒng)計推斷。

⑵研究連續(xù)變點的復發(fā)事件模型，進行相應(yīng)的變點估計和統(tǒng)計推斷。

⑶對復發(fā)事件建立既含有協(xié)變量又含有長期生存者的突變點模型，并進行相關(guān)統(tǒng)計推斷。

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