短期小劑量激素治療對男性強直性脊柱炎患者骨代謝及骨密度的影響

文利，王國良，盛桐亮，陳瑜，壽硯蕓

（富陽市人民醫(yī)院 風(fēng)濕科，浙江 杭州 311400）

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種主要累及中軸關(guān)節(jié)的慢性炎性風(fēng)濕性疾病，多見于青壯年男性，與HLA-B27關(guān)系密切。國內(nèi)發(fā)病率達0.3%左右[1]，如治療不及時嚴重者可致殘。糖皮質(zhì)激素（glucocortcoids，GCs）具有強大的抗炎作用，能迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，越來越受到人們的關(guān)注。但對于AS患者應(yīng)用激素是否有益尚具爭議，部分臨床醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗認為小劑量GCs可以迅速緩解AS癥狀，且具有良好的抗炎作用[2-4]，但缺乏相應(yīng)系統(tǒng)性研究證據(jù)的支持。本研究通過觀察AS患者在治療前及治療6個月后血清骨代謝指標及骨密度（bone mineral density，BMD）的變化，對小劑量GCs在AS患者治療方案中應(yīng)用的安全性與效果進行初步探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2010年8月-2013年3月于我科門診及住院治療男性AS患者46例作為研究對象，入選患者符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1984年修訂的紐約標準，年齡18～50歲，平均（29.3±7.65）歲；病程0.25～22年，平均（8.78±4.85）年。既往均無慢性消化系疾病、酗酒、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、嚴重肝腎功能損害、惡性腫瘤等疾病，未長期應(yīng)用過GCs、骨代謝藥物且除外發(fā)病前曾診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥等病史。46例入選患者隨機分為GCs組（24例）、非GCs組（22例），2組患者年齡、性別間有均衡性（P＞0.05）。

1.2 治療方法 非GCs組予免疫抑制劑+非甾體抗炎藥、鈣劑等基礎(chǔ)治療；GCs組在基礎(chǔ)治療上加用強的松片［日服藥量每天5～10 mg，平均（6.4±2.5）mg；累計服藥量0.38～1.8 g，平均服用量（0.67±0.32）g；累計服用時間2～6個月，平均服用時間（4.2±0.6）月］，2組療程均為6個月。

1.3 BMD測定 采用法國MEDLINK公司生產(chǎn)的Osteocore 3雙能X線骨密度測定儀對患者治療前后腰椎前后位（L2-L4）、大轉(zhuǎn)子、股骨頸BMD值進行測定，比較治療前及治療后各部位BMD變化情況。

1.4 臨床指標的測定 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附（ABC-ELISA）法檢測血清中骨保護素（osteoprotegerin，OPG）、巨噬細胞-集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factors，M-CSF）水平，全自動生化分析儀檢測血清鈣（Ca）、磷（P）、堿性磷酸酶（ALKP），魏氏法檢測血沉（ESR），全自動檢測儀測定血清C反應(yīng)蛋白（CRP），記錄AS患者治療前后BASDAI（Bath AS Disease Activity Index）評分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件。計量資料采用±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗，2組間比較采用兩樣本均數(shù)比較的t或t’檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后骨代謝指標比較 治療6個月后與治療前比較，2組OPG水平均顯著升高（P＜0.05）；2組ESR、CRP、BASDAI均顯著降低（P＜ 0.05）；M-CSF水平也有所降低，其中GCs組降低差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療6個月后2組間比較，OPG和MCSF水平變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；GCs組ESR、CRP、BASDAI降低幅度大于非GCs組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.3682，3.0745，2.02，P＜0.05）；血清Ca、P、ALKP的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者OPG、M-CSF及血清學(xué)指標比較（±s）

表1 2組患者OPG、M-CSF及血清學(xué)指標比較（±s）

與治療前比：aP＜0.05

組別治療Ca（mmol/L）P（mmol/L）ESR（mm/1 h）CRP（mg/L）BASDAI（VAS）ALKP（U/L）OPG（ng/L）M-CSF（ng/L）GCs組 治療前 2.25±0.19 1.33±0.12 68.11±20.10 59.11±20.80 4.71±1.15 78.11±28.30 74.10±19.90 100.70±28.00（n=24） 治療后 2.22±0.17 1.31±0.06 34.91±16.50a 23.80±16.50a 3.65±0.91a 77.10±26.30 87.80±22.30a 72.30±21.01a t 0.577 0.730 6.254 6.514 3.551 0.127 2.246 3.975 P 0.567 0.469 0.000 0.000 0.001 0.899 0.029 0.000非GCs組 治療前 2.20±0.12 1.37±0.06 70.10±25.50 60.50±20.11 4.97±1.25 79.10±29.50 72.51±22.70 92.40±29.60（n=22） 治療后 2.14±0.10 1.34±0.08 53.10±20.10a 42.90±25.10a 4.25±1.11a 78.20±27.10 86.30±22.10a 76.30±25.70 t 1.802 1.407 2.456 2.567 2.02 0.105 2.042 1.926 P 0.079 0.167 0.0183 0.014 0.049 0.917 0.048 0.061

2.2 BMD測定結(jié)果 治療6個月后2組AS患者腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子處的BMD較治療前均降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

3 討論

AS多見于青壯年男性，是臨床常見病，早期即可出現(xiàn)明顯的骨量下降和骨質(zhì)疏松，常易導(dǎo)致脊柱畸形和關(guān)節(jié)強直、骨折等嚴重后果，影響患者生活和工作。GCs具有強大的抗炎作用，隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，小劑量GCs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用逐漸得到重視，對其不良反應(yīng)的研究也日益增多，但在AS治療中GCs的應(yīng)用仍具爭議。國內(nèi)很多臨床醫(yī)生認為小劑量GCs可以迅速緩解AS患者的癥狀且具有良好的抗炎作用，尤其對于癥狀明顯或有關(guān)節(jié)外癥狀而應(yīng)用非甾體抗炎藥（NSAIDs）不能緩解的患者，效果尤優(yōu)[3]，但尚缺乏相應(yīng)系統(tǒng)性研究證據(jù)的支持。

表2 2組患者治療前后不同部位BMD比較（±s，g/cm2）

表2 2組患者治療前后不同部位BMD比較（±s，g/cm2）

組別 腰椎 大轉(zhuǎn)子 股骨頸GCs組 治療前 0.761±0.1670.591±0.169 0.689±0.179（n=24） 治療后 0.733±0.1520.557±0.1860.662±0.178 t 0.607 0.663 0.524 P 0.546 0.511 0.603非GCs組 治療前 0.776±0.1810.592±0.164 0.683±0.177（n=22） 治療后 0.755±0.1720.573±0.1710.682±0.172 t 0.395 0.376 0.019 P 0.695 0.709 0.985

近年來研究認為破骨細胞在AS發(fā)生骨質(zhì)疏松中起了重要作用[5]，OPG、M-CSF對破骨細胞有調(diào)控作用，是反映骨代謝情況較為特異的指標。OPG是一種可溶性的封閉型受體，與RANKL可結(jié)合阻斷RANKLRANK誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制破骨細胞的分化、成熟，誘導(dǎo)成熟破骨細胞凋亡。有研究[6]顯示小鼠的OPG基因被敲除后導(dǎo)致嚴重骨質(zhì)疏松及主動脈、腎動脈鈣化，預(yù)防性應(yīng)用重組OPG后小鼠骨量增加且可逆轉(zhuǎn)OPG缺乏所致骨質(zhì)疏松，OPG作為一種負性調(diào)節(jié)因子參與了骨代謝的調(diào)控，對骨質(zhì)起到保護作用。Bolon等[7]給佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠注射OPG時發(fā)現(xiàn)，疾病早期注射可抑制關(guān)節(jié)損害并證實OPG保護關(guān)節(jié)骨和軟骨具有時間和劑量依賴性。本研究結(jié)果顯示AS患者治療6個月后2組炎性指標ESR、CRP均明顯降低，尤其GCs組降低顯著（P＜0.05），OPG水平明顯升高（P＜0.05），可能與積極治療后關(guān)節(jié)的炎癥得到控制，促炎癥因子釋放減少，破骨細胞的活性降低，抑制OPG分泌作用減弱，OPG生成增多相關(guān)。OPG升高，與RANKL結(jié)合亦增多，利于抑制骨吸收，促進骨質(zhì)修復(fù)，降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

炎癥因子是導(dǎo)致AS患者骨質(zhì)疏松的重要原因之一[8]，積極控制炎癥反應(yīng)，利于延緩疾病進展，減少致殘率。小劑量GCs具有免疫抑制及免疫調(diào)節(jié)雙重作用，短期應(yīng)用對AS患者BMD的影響目前尚無定論。陳麗華[9]研究顯示AS患者應(yīng)用≤15 mg潑尼松片，時間≤6個月，炎癥得到很好的控制且對腰椎及股骨頸的BMD無明顯影響。本研究結(jié)果顯示治療前后2組AS患者BMD差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。AS患者以青年男性為主，處于BMD增長期或高峰期，骨代謝快，短期應(yīng)用小劑量激素后，雖有增加骨量丟失風(fēng)險，但因其炎癥迅速控制，OPG水平短時間內(nèi)得到快速升高，骨形成作用增強，減弱了骨量的丟失，所以與非CGs組相比BMD降低并不明顯。BASDAI評分是對中軸、外周關(guān)節(jié)及肌腱端疼痛，晨僵程度等情況的綜合評價，反映了疾病所致活動功能障礙。本試驗中，治療后2組BASDAI評分均下降，GCs組降低明顯，說明隨著炎癥的迅速控制，病變所致脊柱及關(guān)節(jié)活動功能障礙得到明顯改善，對于指導(dǎo)AS患者進行科學(xué)的功能鍛煉，維持關(guān)節(jié)正常功能狀態(tài)有著積極意義。

M-CSF是破骨細胞分化的必要因子之一，對骨代謝起著上調(diào)破骨系統(tǒng)、促進破骨細胞骨吸收活性、抑制其凋亡等作用。Yang等[10]的研究結(jié)果顯示AS患者血清M-CSF水平有顯著升高，提示M-CSF可能作為炎癥遞質(zhì)參與了AS病情的發(fā)生發(fā)展。本研究表明治療6個月后GCs組與非GCs組血清M-CSF水平較治療前均有降低，尤其聯(lián)合應(yīng)用GCs組顯著降低（P＜0.05），而常規(guī)治療降低不明顯。其原因可能為慢作用藥起效需一定時間，而GCs起效迅速，二者聯(lián)合應(yīng)用能在短時間內(nèi)控制風(fēng)濕活動，減少了致炎因子的釋放。本研究未發(fā)現(xiàn)治療后2組間OPG、M-CSF、血清Ca、P、ALKP及BMD的變化存在差異，可能與本研究觀察數(shù)量較少、時間較短有關(guān)。

本研究顯示，短期聯(lián)合小劑量GCs治療AS可迅速控制炎癥、緩解癥狀的同時，對骨代謝及BMD無顯著影響，顯示了其安全性，但其長期作用尚需要增加觀察數(shù)量及觀察時間以進一步明確。