胰腺癌的局部微無創(chuàng)治療—高強(qiáng)度聚焦超聲

摘 要 高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）作為一種腫瘤無創(chuàng)治療手段，能通過熱效應(yīng)在靶區(qū)組織產(chǎn)生凝固性壞死而不損傷周圍的正常組織。HIFU已在晚期胰腺癌的治療中廣泛應(yīng)用，并證實(shí)是安全可行的。HIFU能控制腫瘤的進(jìn)展，有效緩解疼痛，提高生活質(zhì)量和延長生存期，而HIFU和化療、介入、放療的聯(lián)合似乎更有效。

關(guān)鍵詞 胰腺腫瘤 高強(qiáng)度聚焦超聲 治療

中圖分類號：R735.9 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）08-0008-04

Non-invasive technology in the treatment of pancreatic

cancer： high intensity focused ultrasound therapy

ZHAO Hong

（Oncology Department of Huadong Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT As a novel non-invasive technology of cancer treatment， high intensity focused ultrasound （HIFU） is able to produce coagulative necrosis at the target tissue by thermal effects without damaging the surrounding normal tissue. HIFU has been wildly used in the treatment of advanced pancreatic cancer and is considered as a safe and feasible therapy. HIFU treatment can control tumor progress， relieve pain effectively， improve life quality as well as prolong life expectancy.The combination of HIFU with chemotherapy or trans-arterial infusion chemotherapy or radiotherapy seems to get better results.

KEY WORDS pancreatic neoplasms high intensity focused ultrasound therapy

胰腺癌占全部惡性腫瘤的1.0%～2.0%，近年來在我國尤其在大城市中的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，其中2/3患者>65歲[1]。胰腺癌的死亡率/發(fā)病率為0.99%[2]，在癌癥相關(guān)的死亡中占首位[3]。未經(jīng)治療胰腺癌的中位生存期僅為3～4個(gè)月，而其總體5年生存率遠(yuǎn)低于5.0%[4]。胰腺癌發(fā)病隱匿，80.0%在初診時(shí)已屬晚期，在全球范圍內(nèi)胰腺癌的手術(shù)切除率僅為15.0%～20.0%，實(shí)際上能真正做到根治性切除的不足10.0%[5]，即使能切除，療效也不理想。胰腺癌對放、化療的敏感性很低，且多數(shù)患者生存質(zhì)量較差，約75.0%以上的患者伴有疼痛，95.0%伴有體重下降，同時(shí)伴有惡心、乏力等癥狀。目前胰腺癌已被公認(rèn)為預(yù)后最差的惡性腫瘤。

高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound， HIFU）是近十年快速發(fā)展起來的非侵入性腫瘤局部治療手段，已在腹盆腔惡性實(shí)體腫瘤的治療中得到廣泛應(yīng)用。鑒于胰腺惡性腫瘤特殊的解剖和生理特點(diǎn)，HIFU在胰腺癌的治療中顯示了獨(dú)特的治療優(yōu)勢，而HIFU治療的最佳適應(yīng)證也開始向以胰腺癌為主的深部腹膜后腫瘤轉(zhuǎn)移。

1 HIFU的原理和治療機(jī)制

超聲波在組織內(nèi)有良好的穿透性和方向性（可聚焦性），因而將超聲波聚焦后可在焦點(diǎn)處得到較高的能量密度，使焦點(diǎn)處組織迅速升溫，類似于太陽光經(jīng)凸透鏡聚焦后可在焦點(diǎn)處產(chǎn)生高溫。實(shí)驗(yàn)證明在65～70℃時(shí)只需0.25 s就足以殺滅任何腫瘤細(xì)胞。HIFU系統(tǒng)集成像、定位、控制和聚焦于一體，能完全依照腫瘤組織的實(shí)際輪廓，采取點(diǎn)點(diǎn)疊加成線，線線排列成平面，平面疊加成立體形的“蠶食方式”，焦點(diǎn)處產(chǎn)生瞬間高溫（≥65℃），使腫瘤組織立即凝固性壞死或變性，而靶區(qū)周圍的正常組織由于不在焦點(diǎn)上，又有正常的組織散熱功能而無損，故HIFU真正做到了高溫、高效、適形和無創(chuàng)。

HIFU治療腫瘤的機(jī)制主要為熱效應(yīng)，65～70℃時(shí)只需0.25 s就足以使任何活細(xì)胞產(chǎn)生凝固性壞死，因此，可以理解為只要達(dá)到有效溫度，對腫瘤的局部殺傷為100%。另外，組織內(nèi)的微小氣泡在高壓下崩潰所致的空化效應(yīng)、使DNA大分子降解及酶變性的機(jī)械效應(yīng)、高溫封閉、破壞腫瘤滋養(yǎng)血管、使局部腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)的聲化學(xué)效應(yīng)、免疫增強(qiáng)作用以及焦域周圍區(qū)域的高溫對放化療的增敏效應(yīng)均可能參與了HIFU對腫瘤的治療[6]。

2 HIFU治療胰腺癌的技術(shù)優(yōu)勢[7]

我國在十余年的HIFU臨床治療中積累了近萬例的經(jīng)驗(yàn)，其中亦包括胰腺癌，尤其是中晚期胰腺癌己逐漸被認(rèn)為是HIFU治療的最佳適應(yīng)證之一。究其原因，（1）從治療現(xiàn)狀看，常規(guī)治療對胰腺癌的總體療效極差，從而為其他新型治療手段的應(yīng)用提供了機(jī)會。（2）HIFU的技術(shù)優(yōu)勢和胰腺癌自身特點(diǎn)契合：①HIFU治療對腫瘤周邊的大血管無損，從而避免了手術(shù)切除中的出血風(fēng)險(xiǎn)。②胰腺位于腹膜后，基本不會隨呼吸運(yùn)動(dòng)而位移，有利于HIFU定位和實(shí)時(shí)監(jiān)控。③胰腺腫瘤多為乏血供，即使對某些化療藥物敏感，化療中腫瘤病灶的藥物濃度也很低，從而影響療效。但低血供組織在加熱過程中的熱量流失（大多因血流散熱）也很有限，有利于腫瘤組織的升溫和快速達(dá)到腫瘤的致死溫度。④HIFU治療的非侵入性和無創(chuàng)性也確保了胰腺癌患者HIFU治療的可持續(xù)性和可重復(fù)性。⑤HIFU所致的局部高溫能封閉腫瘤所侵犯的腹腔神經(jīng)，達(dá)到止痛效果。

3 胰腺癌的HIFU治療

3.1 療效評估

HIFU治療腫瘤的機(jī)制是功能性滅活腫瘤細(xì)胞，由于高溫封閉了腫瘤周邊的營養(yǎng)血管，腫瘤凝固壞死后的吸收是一個(gè)較長的過程，因而，常規(guī)的以腫瘤體積消長來評判療效的標(biāo)準(zhǔn)不適合于HIFU治療。

3.1.1 影像學(xué)評價(jià)

一般認(rèn)為HIFU的局部療效判評應(yīng)以影像學(xué)評價(jià)為主，主要是判斷治療靶區(qū)組織內(nèi)有無凝固性壞死產(chǎn)生以及壞死的范圍。超聲、彩色多普勒超聲、超聲造影、CT、磁共振成像（MRI）乃至PET-CT檢查可反映靶區(qū)的血供情況，以此推斷腫瘤是否被滅活[8-9]，當(dāng)然，評判局部腫瘤組織凝固性壞死的最直接證據(jù)是病理學(xué)檢查。

3.1.2 臨床綜合評價(jià)

包括臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、腫瘤標(biāo)志物以及生存質(zhì)量（QOL）等綜合評價(jià)。

3.1.3 臨床隨訪

大量的HIFU治療中發(fā)現(xiàn)，許多晚期腫瘤經(jīng)HIFU治療后局部無明顯的影像學(xué)變化，但確已獲得很好的臨床療效[10]，腫瘤在相當(dāng)長的時(shí)期內(nèi)停止生長，或生長十分緩慢；相反許多有顯著影像學(xué)改變患者在HIFU治療后卻發(fā)生了其他部位的轉(zhuǎn)移。鑒于腫瘤尤其是晚期腫瘤不是一種局部疾病，也不是靜態(tài)疾病，用現(xiàn)有的治療手段無法達(dá)到根治目的，因此控制疾病發(fā)展、減少因治療引起的創(chuàng)傷和并發(fā)癥、提高腫瘤患者的生存質(zhì)量是更切實(shí)可行的治療策略。在中晚期腫瘤的HIFU治療中，以靶區(qū)的影像學(xué)改變作為評判HIFU局部療效的唯一標(biāo)準(zhǔn)，并不惜以增加治療風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)的做法值得反思。

3.2 單一HIFU治療胰腺癌

國內(nèi)有大量文獻(xiàn)報(bào)道采用單純HIFU治療的幾乎全是無法手術(shù)或至少是局部進(jìn)展期的中晚期胰腺癌患者，安全可行，并能改善患者的生活質(zhì)量[11]，尤其是止痛效果明顯。雖然有個(gè)案報(bào)道顯示，經(jīng)過單一的HIFU治療后出現(xiàn)完全緩解的病例，但絕大多數(shù)的臨床研究將“局部有效”界定在超聲下腫瘤病灶灰階改變、彩色多普勒血流減少、超聲造影、CT、MRI乃至PET-CT提示腫瘤區(qū)域無灌注，或在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤體積穩(wěn)定[12]。

Wang等[13]在用HIFU治療40例晚期胰腺癌中，無一例嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，治療后疼痛緩解率達(dá)87.5%，中位疼痛緩解期約10周，全組患者的中位無進(jìn)展生存期為5個(gè)月，其中Ⅲ期患者的中位生存期為10個(gè)月，Ⅳ期為6個(gè)月，全組患者的6個(gè)月及1年生存率分別為58.5%和30.1%。Xiong等[14]用HIFU治療89例晚期胰腺癌患者，其中Ⅱ期4例，Ⅲ期39例， Ⅳ期46例，結(jié)果顯示完全緩解率為0，部分緩解率為14.6%，疾病穩(wěn)定率為57.3%，疾病進(jìn)展率為28.1%，而疼痛緩解率達(dá)80.6%，患者生活質(zhì)量得到明顯改善；Ⅱ、Ⅲ期患者的中位生存期分別為26.0、11.2和5.4個(gè)月，1年生存率分別為100.0%、41.0%和6.5%，2年生存率分別為75.0%、10.3%和0.0%，且未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥及不良反應(yīng)。Sung等[15]用HIFU治療46例晚期胰腺癌患者未見明顯不良反應(yīng)，采用MRI對比HIFU治療前及治療2周后的胰腺癌腫瘤壞死區(qū)域大小，并計(jì)算腫瘤消融比例，結(jié)果顯示38例次治療的腫瘤消融比例達(dá)90%～100%，8次治療在50.0%～90.0%，僅3次<50.0%，全組患者的中位生存期達(dá)12.4個(gè)月，HIFU治療后6、12、18個(gè)月的生存率分別為52.2%、30.4%和21.79%。

3.3 HIFU聯(lián)合化療

HIFU聯(lián)合化療的理論依據(jù)是僅作為非根治性的局部治療的HIFU再配合全身治療（化療），能達(dá)到優(yōu)勢互補(bǔ)，且兩者的不良反應(yīng)不會疊加，而熱療和化療的協(xié)同增敏作用可能也有助于提高其綜合療效。

Zhao等[16]報(bào)道HIFU聯(lián)合吉西他濱治療39例不能手術(shù)的晚期胰腺癌患者，結(jié)果顯示完全緩解2例，部分緩解15例，總有效率為43.6%，中位生存時(shí)間為12.6個(gè)月，1、2年的生存率分別為50.6%和17.1%，疼痛緩解率達(dá)78.6%。

李成發(fā)等[17]報(bào)道HIFU聯(lián)合GP方案化療和單純化療治療中晚期胰腺癌的隨機(jī)對照研究，聯(lián)合組31例和化療組26例的治療有效率（按照WHO抗腫瘤藥物的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）分別為71.0%、42.3%，1年生存率分別為63.0%、46.4%，VAS疼痛評分和KPS評分聯(lián)合組也明顯優(yōu)于化療組，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。幾乎所有的報(bào)道都提示了HIFU聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單一化療或HIFU治療。但我們依然認(rèn)為，這兩組治療方案對晚期胰腺癌，尤其是對以前證實(shí)化療失敗患者的客觀療效和對生存期的影響，不能簡單理解為A+B>A，需要進(jìn)一步的大樣本、隨機(jī)對照和細(xì)分病期的研究。

3.4 HIFU聯(lián)合放療治療中晚期胰腺癌

放療對腫瘤組織周圍的富氧細(xì)胞殺傷作用強(qiáng)，而對中心區(qū)的乏氧細(xì)胞作用弱 。HIFU可使腫瘤滋養(yǎng)血管封閉，血流不暢而造成熱蓄積，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞損傷，缺氧和低pH值環(huán)境擴(kuò)大了細(xì)胞毒效應(yīng)，阻止放療后腫瘤細(xì)胞的修復(fù)，進(jìn)一步提高了放療的敏感性。

莊興俊等[18]對35例不能手術(shù)切除的胰腺癌患者給予HIFU聯(lián)合局部放療，放射劑量為70～72 Gy，平均每例患者接受3次HIFU治療，結(jié)果顯示臨床受益率為57.1%，止痛有效率為85.7%，有效率（完全緩解和部分緩解）達(dá)62.9%，其中完全緩解4例。治療后CA19-9、CEA水平明顯下調(diào)，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05），患者在治療過程中無明顯不良反應(yīng)。陳姣紅等[19]比較了三維適形放療聯(lián)合HIFU（25例）和單純放療（25例）對晚期胰腺癌的療效，按WHO近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，總有效率（完全緩解和部分緩解）分別為48%與24%，疼痛緩解率分別為84.0%和40.0%，HIFU治療后不良反應(yīng)率無增加。杜春輝等[20]將73例胰腺癌隨機(jī)分為3DCRT聯(lián)合HIFU治療組（聯(lián)合治療組）、3DCRT治療組（放療組）和HIFU治療組，結(jié)果顯示總有效率和臨床受益率均以聯(lián)合治療組為最高，單HIFU和單放療組無明顯差別，1、2年生存率分別為59.1%、41.4%、40.9%和50.0%、24.1%、22.7%；中位生存期分別為17.64個(gè)月、12.43個(gè)月和12.35個(gè)月，結(jié)論認(rèn)為3DCRT聯(lián)合HIFU治療胰腺癌具有協(xié)同增效作用，能有效的提高中晚期胰腺癌的臨床療效。

許多業(yè)內(nèi)專業(yè)人士認(rèn)為，HIFU聯(lián)合放療能否延長胰腺癌患者的生存期仍需大樣本研究，而是否可以由于和HIFU聯(lián)合而減少放療劑量，尚無定論。

3.5 動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合HIFU治療胰腺癌

全身化療對胰腺癌療效較差，除了癌細(xì)胞本身對藥物的敏感性差外，另一個(gè)重要原因是胰腺癌多為乏血供腫瘤，導(dǎo)致局部藥物濃度低。而化療藥的區(qū)域性動(dòng)脈灌注能在一定程度上彌補(bǔ)后者，其首過效應(yīng)能增加腫瘤局部的抗癌藥物濃度，從而增強(qiáng)化療藥對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。由于HIFU能封閉腫瘤的滋養(yǎng)血管，減少腫瘤組織的血液灌注，不利于化療藥物進(jìn)入腫瘤，通常將HIFU安排在介入治療之后。

張一平等[21]比較了動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合HIFU和單純動(dòng)脈灌注化療治療Ⅲ至Ⅳ期胰腺癌患者，兩組均為32例，近期有效率（影像學(xué)）分別為55.6%和28.6%，中位生存期分別為13個(gè)月和9個(gè)月，1年生存率分別為68.8%和43.8%，臨床受益反應(yīng)率為82.8%和78.6%。王海龍等[22]觀察HIFU聯(lián)合介入治療31例中晚期胰腺癌患者的近期療效，臨床受益率達(dá)到93.5%，完全緩解1例、部分緩解9例、無變化 18例、惡化 3例；1、2年生存率分別為85.3%、51.5%，中位生存期16.8個(gè)月。

綜上所述，得出的共同結(jié)論是：①作為一種新型的腫瘤局部綠色治療，HIFU治療中晚期胰腺癌是安全的；②HIFU不同于熱療，可以作為一種獨(dú)立的腫瘤局部治療手段，單一的HIFU治療對中晚期胰腺癌也有一定療效；③HIFU和放療或化療或介入治療聯(lián)合能起到協(xié)同、增敏作用，且不增加原先的不良反應(yīng)。

4 HIFU技術(shù)的發(fā)展前景

作為21世紀(jì)的腫瘤綠色治療手段，HIFU已引起全世界范圍內(nèi)的高度關(guān)注，其基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用也取得了令人振奮的突破。目前，超聲引導(dǎo)下的HIFU無法實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)無損測溫是制約HIFU技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化的最大障礙，由于靶區(qū)（病灶）上方組織含氣不一，超聲束在穿過上層組織時(shí)的損耗不能精確量化，因此，有時(shí)靶區(qū)組織的真實(shí)溫度難以預(yù)測，更難以控制，而靶區(qū)組織的溫度將決定HIFU的局部療效。無損測溫將由新一代的MRI引導(dǎo)的HIFU所實(shí)現(xiàn)。另外，HIFU治療/聯(lián)合其他相關(guān)治療手段可能作為某些不宜手術(shù)的早期胰腺癌的首選。

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（收稿日期：2014-03-12）