先天免疫系統(tǒng)中肽聚糖識(shí)別蛋白研究進(jìn)展

徐 鑫，劉忠淵

（新疆大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院新疆生物資源基因工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆烏魯木齊830046）

先天免疫系統(tǒng)是脊椎動(dòng)物與無(wú)脊椎動(dòng)物自我防御，抵抗“非己”物質(zhì)感染的第一道防線。從昆蟲(chóng)到哺乳動(dòng)物，先天免疫系統(tǒng)通過(guò)一些保守的模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）結(jié)合病原相關(guān)模式分子（pathogen associated molecular patterns，PAMPs），識(shí)別入侵的外源微生物。病原相關(guān)模式分子是外源微生物產(chǎn)生的一類(lèi)特殊的物質(zhì)，宿主體內(nèi)沒(méi)有該物質(zhì)，它們代表的是一種分子模式，而不是特定結(jié)構(gòu)，通常位于病原體生存所必需的的保守結(jié)構(gòu)中，逐步進(jìn)化，成為一類(lèi)或幾類(lèi)微生物所共有的模式分子［1］；先天免疫系統(tǒng)的模式識(shí)別蛋白向著識(shí)別病原體保守結(jié)構(gòu)域進(jìn)化，病原模式分子便成了模式識(shí)別受體的靶標(biāo)。目前已知的病原相關(guān)模式分子包括脂多糖、脂磷壁酸、肽聚糖、葡聚糖、甘露聚糖、鞭毛蛋白以及非甲基化的CpG 序列［2］。不同結(jié)構(gòu)功能的模式識(shí)別受體能夠識(shí)別并結(jié)合不同的病原相關(guān)模式分子，目前已鑒定的模式識(shí)別受體包括肽聚糖識(shí)別蛋白（peptidoglycan recognition protein，PGRP），β-1，3-葡聚糖識(shí)別蛋白（β-1，3-glycan recognition protein，βGRP）［3］，革蘭陰性菌結(jié)合蛋白（Gram-negative bacteria binding protein，GNBP），類(lèi)免疫球蛋白（hemolin），C 型凝集素（C-type lectins），整聯(lián)蛋白（integrins）［4］，TLR2［5］，NODs［6］等。

1 肽聚糖是先天免疫識(shí)別的理想靶標(biāo)

能夠激活先天免疫反應(yīng)的刺激物很多，包括革蘭陰性菌細(xì)胞壁中的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS），革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁中的脂磷壁酸（lipoteichoic acids，）真菌細(xì)胞壁中的β-1，3-葡聚糖（β-1，3-glucans），以及普遍存在于革蘭陽(yáng)性菌與革蘭陰性菌細(xì)胞壁中的肽聚糖（peptidoglycan，PGN）。雖然LPS對(duì)于脊椎動(dòng)物與非脊椎動(dòng)物的免疫反應(yīng)是很好的刺激物，卻不能激活果蠅（Drosophila melanogaster）的免疫反應(yīng)，而到目前為止，果蠅仍是研究先天免疫反應(yīng)機(jī)理的最佳模式生物。與LPS不同，PGN 能夠刺激果蠅產(chǎn)生多種免疫反應(yīng)，PGN 因此成為了果蠅識(shí)別外源微生物的理想靶標(biāo)［7］。PGN 是由N-乙酰氨基葡萄糖（N-GlcNAc）與N-乙酰胞壁酸（N-Nur-NAc）經(jīng)β（1～4）糖苷鍵聚合成鏈，通過(guò)由L-或D-型氨基酸組成的短肽交叉連接而成。根據(jù)組成短肽的第3 位氨基酸的不同，PGN 主要分為賴(lài)氨酸型（Lys-type）PGN 與二氨基庚二酸型（Dap-type）PGN兩大類(lèi)。通常情況下，Dap type PGN 的短肽之間是直接交聯(lián)的，而Lys-type PGN 的短肽間往往需要肽橋進(jìn)行連接，組成肽橋的氨基酸的種類(lèi)及長(zhǎng)度因細(xì)菌種類(lèi)不同而不同（圖1）［8］。

2 肽聚糖識(shí)別蛋白的研究現(xiàn)狀

2.1 肽聚糖識(shí)別蛋白的結(jié)構(gòu)

肽聚糖識(shí)別蛋白是一類(lèi)存在于大多數(shù)動(dòng)物體內(nèi)（在線蟲(chóng)與植物中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)［9］）的模式識(shí)別蛋白，從昆蟲(chóng)到哺乳動(dòng)物高度保守，通過(guò)識(shí)別細(xì)菌細(xì)胞壁中的肽聚糖（PGN）幫助宿主抵御病原微生物。昆蟲(chóng)的PGRPs主要分為2 種類(lèi)型，即短型PGRP（PGRPS）與長(zhǎng)型PGRP（PGRP-L），PGRP-S的分子質(zhì)量約18ku～20ku，PGRP-L 的分子質(zhì)量可以達(dá)到90 ku。哺乳動(dòng)物PGRP最初的命名類(lèi)似昆蟲(chóng)，分別為PGRP-S，PGRP-L，PGRP-Iα 與PGRP-Iβ（其中S，L，I分別表示短型，長(zhǎng)型以及中等長(zhǎng)度），之后人類(lèi)基因組組織基因命名委員會(huì)將其分別改為PGLYRP-1，PGLYRP-2，PGLYRP-3，PGLYRP-4。大多數(shù)的PGRPs具有1個(gè)C端2型酰胺酶區(qū)域，稱(chēng)為PGRP域（有 些PGRP 有2 個(gè)PGRP 域，如 果 蠅PGRP-LF以及人PRLYGP-3與PGLYRP-4），長(zhǎng)約165個(gè)氨基酸，在結(jié)構(gòu)上與噬菌體及2 型酰胺酶同源。大多數(shù)的長(zhǎng)型及中等長(zhǎng)度PGRPs（如無(wú)脊椎動(dòng)物PGRP-L與脊椎動(dòng)物PGLYRP-2）不僅有1個(gè)C端PGRP域，還有一段長(zhǎng)度可變的N 端序列，不同的PGRP，其N(xiāo) 端序列不同。幾乎所有的PGRPs的PGRP域中都有2 個(gè)隔開(kāi)的保守的半胱氨酸，這2個(gè)半胱氨酸形成的二硫鍵是PGRPs發(fā)揮活性必需的。大部分脊椎動(dòng)物的PGLYRPs和少數(shù)無(wú)脊椎動(dòng)物的PGRPs有2個(gè)額外保守的Cys能夠形成第2個(gè)二硫鍵；此外，哺乳動(dòng)物的PGLYRPs（如PGLYRP-1 以 及PGLYRP-3 與PGLYRP-4 的C 端PGPP域）擁有另外一對(duì)保守的Cys會(huì)形成第3 個(gè)二硫鍵。

圖1 肽聚糖結(jié)構(gòu)Fig.1 The structure of peptidoglycan

晶體結(jié)構(gòu)顯示，PGRPs與2型噬菌體酰胺酶有著相似的結(jié)構(gòu)，它們?cè)谕鈬加?個(gè)α螺旋，中間有幾個(gè)β折疊和轉(zhuǎn)角［10］。每一個(gè)PGRP都有1個(gè)PGN結(jié)合域（如果是長(zhǎng)的PGRPs在C 末端），但是哺乳動(dòng)物的PGLYRP-3與PGLYRP-4以及果蠅的PGRP-LF的結(jié)構(gòu)中有2 個(gè)串聯(lián)的PGN 結(jié)合域。PGN 結(jié)合域會(huì)形成一個(gè)保守的L 型一端深一端淺的PGN 結(jié)合大溝。所有PGRPs的PGN 結(jié)合域都包含一段有30個(gè)～50個(gè)殘基的N 末端，被認(rèn)為是PGRPs特有的片段，這一段與α螺旋在PGN 結(jié)合位點(diǎn)的背面會(huì)形成一個(gè)寬廣的疏水性大溝，大溝很可能是不同的效應(yīng)分子或信號(hào)肽的結(jié)合位點(diǎn)［11］。果蠅PGRP-SA能夠與GNBP1或PGRP-SD相互作用激活Toll受體信號(hào)通路［12］，這種相互作用可能是受PGRP-SA的N末端特有片段的調(diào)節(jié)。

2.2 肽聚糖識(shí)別蛋白與肽聚糖的相互作用

不論是接觸式的PGRPs 還是非接觸式的PGRPs，在結(jié)合來(lái)自于革蘭陽(yáng)性菌或革蘭陰性菌的PGN 時(shí)都表現(xiàn)出明顯的特異性。大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁的PGN是Lys-type PGN，而大多數(shù)革蘭陰性菌和一些革蘭陽(yáng)性菌（如芽胞桿菌屬）細(xì)胞壁的PGN 是DAP-type PGN，例如果蠅的IMD 信號(hào)通路被DAP-type PGN 激活，而Toll信號(hào)通路則是由Lys-type PGN 激活［13］。人的PGRP-IαC 表現(xiàn)出對(duì)Lys-type PGN嚴(yán)格的識(shí)別依賴(lài)性，而PGRP-S則優(yōu)先結(jié)合Dap-type PGN。

PGRPs-PGN 晶體結(jié)構(gòu)提供了PGRPs與PGN相互作用結(jié)合位點(diǎn)的最直觀的信息。PGPR-IαC 與PGN 結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)PGRP-IαC-PGN 向我們展示了結(jié)合位點(diǎn)處PGPR 與PGN 的相互作用，其晶體結(jié)構(gòu)顯示PGRP-IαC的肽段部分深埋在PGN 結(jié)合大溝較深的一端，而N-MurNAc則定位于大溝中部，呋喃糖環(huán)垂直插向大溝底部。PGRPs 的Asn236和Phe237與L-Lys之間產(chǎn)生范德華力，幫助PGRPs識(shí)別Lys-type PGN。試驗(yàn)證明，氨基酸序列中有Asn236 和Phe237（或者是Asp236-Phe237，Asn236-Tyr237）的PGRPs能夠識(shí)別Lystype PGN，卻不能識(shí)別Dap-type PGN（如果蠅PGRP-SA）；而序列中有Gly236-Trp237的PGRPs則會(huì)優(yōu)先與Dap-type PGN（如果蠅PGRP-LCX，-LCB，-LE與人PGRP-S）結(jié)合。若是利用基因突變的方法改變PGRP 中這兩個(gè)氨基酸（將Asn236-Phe237突變?yōu)镚ly236-Try237），將會(huì)改變PGRP對(duì)PGN 的選擇性［14］。PGRP-IαC-MPP（MPP為人工合成的胞壁酰五肽：MurNAc-L-Ala-D-isoGln-LLys-D-Ala-D-Ala）的晶體結(jié)構(gòu)顯示，Asn236之所以能夠與L-Lys結(jié)合卻不能與DAP 結(jié)合，是因?yàn)榕cLys相比，DAP 的側(cè)鏈上多了一個(gè)羧酸基團(tuán)，這個(gè)羧酸基團(tuán)能與Asn 的側(cè)鏈形成空間阻礙，降低了PGRP與DAP之間親和性。若PGRP 氨基酸序列的236位是一個(gè)Gly，與Asn相比少了一個(gè)側(cè)鏈，所以不會(huì)影響其與DAP的結(jié)合。

果蠅PGRP-LCX，PGRP-LE與TCT結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)一步證明了PGRP對(duì)不同PGN 識(shí)別的分子基礎(chǔ)［15］，TCT是PGN的衍生物，在肽段上有一個(gè)DAP。在PGRP-LE-TCT的晶體結(jié)構(gòu)中，DAP 側(cè)鏈的羧酸基團(tuán)能與PGRP-LE Arg254上的胍基形成一個(gè)雙配位的鹽橋。值得注意的是，在幾乎所有包含Gly-Trp 基序的PGRP中都有一個(gè)相應(yīng)的Arg，暗示它有穩(wěn)定PGRP與Dap-type PGN結(jié)合的作用。

2.3 肽聚糖識(shí)別蛋白的功能

2.3.1 肽聚糖識(shí)別蛋白能夠水解PGN 有些PGRPs與T7溶菌酶相似，具有酰胺酶活性，被稱(chēng)作接觸式PGRPs，通過(guò)切割MurNAc與L-Ala之間的氫鍵水解PGN。但大部分PGRPs屬于非接觸式PGRPs，因缺少一個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)的Cys，失去了結(jié)合Zn2＋的能力，所以不能水解PGN［16］。晶體結(jié)構(gòu)顯示，在所有接觸式的PGRP 的PGN 結(jié)合大溝內(nèi)都有一個(gè)Zn2＋結(jié)合位點(diǎn)。果蠅PGRP-LB結(jié)構(gòu)中［13］，PGN 結(jié)合大溝內(nèi)的Zn2＋與His42，His152，Cys160 3個(gè)殘基相互協(xié)調(diào)發(fā)揮作用，這3個(gè)氨基酸在所有接觸式的PGRPs中嚴(yán)格保守。大多數(shù)非接觸式的PGRPs雖然有與PGRP-LB相同的His42 和His152，但因?yàn)槿鄙貱ys160，所以不能與Zn2＋結(jié)合，不具有水解PGN 的能力。目前普遍認(rèn)為PGRPs水解PGN 的機(jī)理是Zn2＋作為親電子催化劑，幫助切割MurNAc與L-Ala之間的氫鍵。

2.3.2 肽聚糖識(shí)別蛋白參與了昆蟲(chóng)先天免疫系統(tǒng)中的重要信號(hào)通路 果蠅的2個(gè)肽聚糖識(shí)別蛋白，PGRP-SA 與PGRP-SD 通過(guò)識(shí)別細(xì)菌細(xì)胞壁的PGN 能夠激活Toll受體，從而起始Toll信號(hào)通路。Toll信號(hào)通路的激活使得昆蟲(chóng)體內(nèi)的drosomycin基因與其他一些抗菌肽基因表達(dá)，產(chǎn)生的抗菌肽在對(duì)抗革蘭陽(yáng)性菌及真菌感染中發(fā)揮著重要作用［17］。Toll信號(hào)通路主要被來(lái)自于革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁的Lys-type PGN 激活，但對(duì)于來(lái)自于革蘭陰性菌細(xì)胞壁的DAP-type PGN 的刺激也有弱的響應(yīng)。

Immune Deficiency（IMD）信號(hào)通路是PGRPs參與的昆蟲(chóng)體內(nèi)的第2 條信號(hào)通路。果蠅體內(nèi)的IMD信號(hào)通路主要調(diào)節(jié)diptericin和其他一些抗菌肽的表達(dá)，diptericin能夠幫助宿主抵御革蘭陰性菌的感染。IMD信號(hào)通路的激活依賴(lài)于相互作用的PGRP-LC和PGRP-LE 與來(lái)自革蘭陰性菌細(xì)胞壁的DAP-type PGN 的結(jié)合［18］。果蠅體內(nèi)具有酰胺酶活性的PGRPs通過(guò)降解PGN，控制免疫反應(yīng)的強(qiáng)度，如PGRP-LB、PGRP-SC1與PGRP-SC2對(duì)果蠅的IMD 信號(hào)通路有負(fù)調(diào)控作用，這種負(fù)調(diào)控作用可以調(diào)整對(duì)革蘭陰性菌感染的免疫反應(yīng)。PGRPLF作為IMD 信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子［19］，若沒(méi)有PGRP-LF參與，果蠅的正常發(fā)育會(huì)受到傷害，這一表型受JNK 信號(hào)通路調(diào)節(jié)。

酚氧化酶原反應(yīng)的信號(hào)通路是PRGPs參與的昆蟲(chóng)體內(nèi)的第3條信號(hào)通路，PGRPs與PGN 結(jié)合激活酚氧化酶原反應(yīng)，促使傷口愈合以及黑色素的產(chǎn)生。PGRPs能與PGN 結(jié)合激活此信號(hào)通路。此外，金龜子（Holotrichia diomphalia）體內(nèi)的PGRP-1還能夠通過(guò)識(shí)別β-1，3-D-glucan 激活此信號(hào)通路，而β-1，3-D-glucan是真菌細(xì)胞壁的組分之一。

Toll與IMD 信號(hào)途徑以及酚氧化酶原反應(yīng)的激活有賴(lài)于PGRPs對(duì)胞外細(xì)菌的識(shí)別，在果蠅體內(nèi)，PGRP-LE 參與了對(duì)胞內(nèi)細(xì)菌的識(shí)別。PGRPLE是目前已鑒別出的唯一一種胞內(nèi)模式識(shí)別分子。在細(xì)胞培養(yǎng)中，PGRP-LE 通過(guò)識(shí)別入侵胞內(nèi)的細(xì)菌激活JAK-STAT 信號(hào)途徑，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌肽Listericin［20］。

2.3.3 肽聚糖識(shí)別蛋白具有殺菌作用 哺乳動(dòng)物的PGRP只在體內(nèi)的個(gè)別組織或細(xì)胞中表達(dá)，如中性粒細(xì)胞（PGLYRP-1）、皮膚、黏膜、唾液（PGLYRP-3和PGLYRP-4）及肝臟（PGLYRP-2）。最初認(rèn)為，哺乳動(dòng)物的PGLYRP 和昆蟲(chóng)的PGRP 一樣，具有激活信號(hào)通路的作用；然而最近的試驗(yàn)表明，哺乳動(dòng)物的PGLYRP有直接殺菌（PGLYRP-1，PGLYRP-3，PGLYRP-4）及清道夫（PGLYRP-2）作用，小鼠的PGLYRP-1對(duì)單增李斯特菌（L.monocytogenes）及其他革蘭陽(yáng)性菌表現(xiàn)出明顯的抗菌活性［21］。有關(guān)哺乳動(dòng)物PGRP 的殺菌機(jī)制一直存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為哺乳動(dòng)物PGRP是通過(guò)水解PGN達(dá)到殺菌目的；還有的學(xué)者提出PGRP因?yàn)榕c細(xì)菌細(xì)胞壁相互作用，抑制了PGN 的合成，進(jìn)而殺死細(xì)菌；最新研究認(rèn)為，對(duì)于正在進(jìn)行分裂的革蘭陽(yáng)性菌（枯草芽胞桿菌，Bacillus subtilis），PGRPs能夠從由LytE和LytF 水解酶水解產(chǎn)生的細(xì)胞分裂點(diǎn)進(jìn)入子代細(xì)菌的細(xì)胞壁內(nèi)，與細(xì)胞膜周?chē)木厶墙Y(jié)合，激活細(xì)菌中的CssR-CssS雙部件系統(tǒng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞膜去極化并在胞內(nèi)產(chǎn)生大量［OH］自由基，最終引起細(xì)菌死亡。與革蘭陽(yáng)性菌相似，PGRPs能夠結(jié)合革蘭陰性菌的外膜并激活CpxA-CpxR 雙部件系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮殺菌功能［22］。

3 肽聚糖識(shí)別蛋白參與先天免疫系統(tǒng)的免疫耐受反應(yīng)

果蠅的基因組編碼六種接觸式的PGRP，缺少這6種PGRP的果蠅仍能存活，但是會(huì)對(duì)無(wú)害的腸道感染產(chǎn)生有害的免疫反應(yīng)［23］，這暗示機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠利用PGRPs區(qū)分外源菌與腸道共生菌。果蠅腸道免疫反應(yīng)高度區(qū)域化，果蠅中腸沿前后軸分為4個(gè)區(qū)域：Pv，Ventriculus（Vtr），Copper cell（Cc）與Posterior midgut（Pmg），不同的區(qū)域產(chǎn)生的免疫反應(yīng)受不同的PGRPs調(diào)節(jié)，如果蠅PGRPLC主要調(diào)節(jié)Pv區(qū)域的免疫反應(yīng)，而PGRP-LE 主要調(diào)節(jié)Cc與Pmg區(qū)域的免疫反應(yīng)。PGRP-LE 是果蠅腸道最主要的一種感應(yīng)器，控制著對(duì)外源菌的免疫反應(yīng)以及對(duì)腸道共生菌的免疫耐受。果蠅攝食胡蘿卜軟腐歐文菌（Erwinia carotovora carotovora，ECC），細(xì)菌細(xì)胞壁PGN 組分會(huì)跨越腸道上皮屏障，到達(dá)脂肪體中引起全身過(guò)度免疫反應(yīng)，PGRPLE可以阻止發(fā)生此反應(yīng)［24］?；趯?duì)缺失了所有接觸式PGRP及IMD 調(diào)控因子Pirk的果蠅免疫表型的研究發(fā)現(xiàn)，IMD 調(diào)控的免疫反應(yīng)受多種負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

哺乳動(dòng)物的PGRPs不僅能夠直接殺菌和水解細(xì)菌細(xì)胞壁PGN，還參與了機(jī)體的炎癥反應(yīng)。腸道共生菌與宿主是互利的，PGRPs能夠幫助機(jī)體維持健康的腸道菌群，保護(hù)宿主免受結(jié)腸炎的危害［25］。所有的PGN 都能誘導(dǎo)產(chǎn)生包括IL-12p35，IL-8，TNF-α以及PGLYRP3 在內(nèi)的炎癥因子，PGN 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)受Toll like receptor 2（TLR2）途徑調(diào)節(jié)。PGN 能夠刺激腸道表皮細(xì)胞，通過(guò)TLR2途徑產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，PGLYRP3也受PGN 的刺激參與炎癥反應(yīng)中，不過(guò)作用剛好相反，它能夠減弱炎癥反應(yīng)。分泌到皮膚的PGRPs保護(hù)皮膚免受化學(xué)物質(zhì)或過(guò)敏原引起的過(guò)度炎癥反應(yīng)。有試驗(yàn)證明，PGRPs不僅能夠調(diào)節(jié)局部組織的炎癥反應(yīng)（如關(guān)節(jié)炎），而且還參與了一些與炎癥有關(guān)的疾病，如牛皮癬等［26］。

4 結(jié)語(yǔ)

過(guò)去幾年中，有關(guān)PGRP的研究取得了很大的進(jìn)展，使我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到PGRPs在宿主防御病原體侵染中發(fā)揮的重要作用，初步了解了PGRP的結(jié)構(gòu)，對(duì)PGRP的功能有了更深層次的認(rèn)識(shí)。但有關(guān)PGRP，仍然有許多問(wèn)題等著我們解決。比如，目前有一定研究基礎(chǔ)的PGRP 都來(lái)自于一些模式生物，如果蠅、人、小鼠等，要想對(duì)PGRP有更全面、深入的了解，就需要從不同物種中獲得更多有關(guān)PGRP的信息。由于不均一組分的物質(zhì)不容易結(jié)晶化，所以已經(jīng)得到的PGRP 與PGN 相互作用的晶體結(jié)構(gòu)中，PGN 大部分都是人工合成的單體，而自然存在于細(xì)菌細(xì)胞壁的PGN 都是多聚體，所以這些晶體結(jié)構(gòu)并不能真實(shí)的反應(yīng)自然狀態(tài)下PGRP與PGN 的相互作用。目前有關(guān)信號(hào)通路的研究都是以果蠅為研究對(duì)象，而且只對(duì)Toll信號(hào)通路有了一定的了解，對(duì)于IMD 信號(hào)通路還知之甚少。PGRP是通過(guò)怎樣的分子機(jī)制參與這兩個(gè)信號(hào)通路的，需要進(jìn)一步研究。不論是昆蟲(chóng)還是人，體內(nèi)都存在著多過(guò)細(xì)胞數(shù)目的細(xì)菌，這些細(xì)菌與機(jī)體免疫系統(tǒng)和平相處，但是一旦有外源病原菌入侵機(jī)體就會(huì)引起機(jī)體強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，免疫系統(tǒng)是如何精確的識(shí)別“自己”與“非己”的，特別是對(duì)一些只有先天免疫系統(tǒng)的低等生物來(lái)說(shuō)，PGRP 以怎樣的方式參與了這種精確調(diào)控中，對(duì)此還需要更深入的研究。

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