慢性心力衰竭患者醛甾酮受體拮抗藥應(yīng)用分析

李靜,謝誠

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院藥劑科,無錫 214023;2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,蘇州 215006)

慢性心力衰竭患者醛甾酮受體拮抗藥應(yīng)用分析

李靜1,2,謝誠2

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院藥劑科,無錫 214023;2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,蘇州 215006)

目的 調(diào)查分析慢性心力衰竭患者醛甾酮受體拮抗藥(MRA)的使用情況。方法搜集蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科2012年8月至2013年7月住院的慢性心力衰竭病例資料,對患者臨床特征、MRA使用情況進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果共納入患者621例,其中使用MRA424例,均為螺內(nèi)酯,60.1%用藥患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%。螺內(nèi)酯起始和維持劑量均為20 mg·d-1,與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥/血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥、β受體阻斷藥及袢利尿藥聯(lián)合使用率分別為85.1%,90.3%,90.6%。導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)包括血清肌酐增高10例和高鉀血癥20例。結(jié)論該院MRA使用基本合理,但與治療指南要求尚有一定差距。

螺內(nèi)酯;醛甾酮受體拮抗藥;心力衰竭,慢性

心血管系統(tǒng)存在獨(dú)立的腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)(renin-angiolensin-aldosterone system,RAAS),且不受全身RAAS的影響。心功能不全時,該系統(tǒng)活躍,醛甾酮合成、釋放增加,短時間內(nèi)心臟的代償作用使心排出量增加,但長期醛甾酮升高可引起電解質(zhì)紊亂、水鈉潴留,心肌和血管間質(zhì)膠原合成增多,導(dǎo)致纖維化,使心功能不全進(jìn)行性加重。各國指南均已確立以血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin receptor blocker,ARB)等神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為基礎(chǔ)的心力衰竭(心衰)治療原則,但長期應(yīng)用ACEI/ARB可出現(xiàn)“醛甾酮逃逸”現(xiàn)象使醛甾酮水平再次升高,導(dǎo)致抗心衰療效下降,影響預(yù)后。醛甾酮受體拮抗藥(mineral corticoid recept antagonist,MRA)可協(xié)助ACEI/ARB進(jìn)一步控制醛甾酮水平,減少心肌及血管纖維化,改善左室重構(gòu),降低心衰患者病死率[1]。本研究旨在了解我院慢性心衰患者M(jìn)RA的應(yīng)用現(xiàn)狀,為心衰規(guī)范化治療提供臨床資料。

1 資料與方法

1.1 納入對象 選擇蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科2012年8月至2013年7月住院的慢性心衰患者。入選標(biāo)準(zhǔn):以器質(zhì)性心臟病為第一診斷,心功能紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)評級Ⅱ至Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn):①肺源性心臟病;②急性心衰或慢性心衰急性加重;③急性心肌梗死或病毒性心肌炎致心衰3個月以內(nèi);④并發(fā)嚴(yán)重肝腎功能不全或其他嚴(yán)重的急性疾病。

1.2 方法 按照統(tǒng)一制定的表格逐項(xiàng)填寫患者的病歷信息。①患者基本情況:性別、年齡、基礎(chǔ)心臟病、并發(fā)疾病、NYHA心功能分級等;②MRA使用情況:起始劑量、維持劑量、減量及停用、用藥禁忌證、并用的利尿藥、其他神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥等;③體征及實(shí)驗(yàn)室檢查:心率、血壓、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、B型鈉尿肽前體(pro-B-type natriuretic peptide,pro-BNP)、肝腎功能、電解質(zhì)等。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《2012歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology,ESC)急、慢性心衰診斷和治療指南》和《2007中國慢性心力衰竭診斷治療指南》,規(guī)定MRA適應(yīng)證為已使用ACEI(或ARB)和β受體阻斷藥,仍有持續(xù)癥狀(NYHAⅡ至Ⅳ級)LVEF≤40%者。禁忌證為肌酐＞221.0 μmol·L-1、血鉀＞5.0 mmol·L-1。目標(biāo)劑量為指南推薦的達(dá)標(biāo)劑量即20 mg·d-1。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共調(diào)查患者621例,年齡18～96歲,平均(68.69±13.28)歲,其中男397例,女224例。入選患者心功能NYHAⅡ級111例(17.9%)、Ⅲ級270例(43.5%)、Ⅳ級240例(38.6%)。病因構(gòu)成以高血壓性心臟病和冠心病為主,分別為229例(36.9%)和165例(26.6%)。

2.2 MRA使用率 使用MRA患者共424例(68.3%),男276例(65.1%),女148例(34.9%), LVEF≤40%者共255例,占用藥例數(shù)60.1%,心功能Ⅲ、Ⅳ級使用率顯著高于Ⅱ級(Χ2=59.720,P＜0.01,見表1),與ACEI/ARB、β受體阻斷藥同時使用者256例(60.4%)。

表1 不同等級心功能患者M(jìn)RA使用情況

2.3 用法用量 424例患者均選用螺內(nèi)酯,維持量均為20 mg·d-1,其中120例為初次使用該藥,起始劑量均給予20 mg·d-1。

2.4 與其他神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥聯(lián)合使用情況 424例患者中,361例(85.1%)聯(lián)合使用ACEI/ARB,383例(90.3%)聯(lián)用β受體阻斷藥,3類藥物聯(lián)合使用者325例(76.7%),見表2。ACEI/ARB涉及品種包括貝那普利(8.60±3.23)mg·d-1、福辛普利(9.48± 1.52)mg·d-1、培哚普利(3.78±1.55)mg·d-1、依那普利(12.00±4.00)mg·d-1、厄貝沙坦(142.56± 33.48)mg·d-1、氯沙坦(93.75±29.97)mg·d-1、替米沙坦(77.50±23.32)mg·d-1等,β受體阻斷藥包括琥珀酸美托洛爾(38.55±21.10)mg·d-1、酒石酸美托洛爾(59.46±33.93)mg·d-1、卡維地洛(19.40± 15.27)mg·d-1等。

2.5 與利尿藥聯(lián)合使用情況 424例患者中,使用袢利尿藥者384例(90.6%),其中59例聯(lián)合使用噻嗪類和袢利尿藥,2例單用噻嗪類利尿藥。

2.6 減量及停用 424例患者無藥物減量情況,30例患者因出現(xiàn)不良反應(yīng)停藥,包括10例血肌酐＞221.0 μmol·L-1,20例高鉀血癥(血鉀＞5.5 mmol·L-1)。其中17例高鉀血癥者與ACEI/ ARB聯(lián)用,3例未同時使用袢利尿藥。出現(xiàn)高鉀血癥患者平均血肌酐水平(148.8±63.0)μmol·L-1,其余患者平均血清肌酐(94.1±34.7)μmol·L-1(t= 6.554,P＜0.01)。

3 討論

在慢性心衰患者神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗治療過程中,早期應(yīng)用ACEI/ARB后,血清醛甾酮水平可以短暫下降,但很快便再度上升并超過基礎(chǔ)水平,即使是高劑量ACEI/ARB,也不能抑制醛甾酮水平的升高,即“醛甾酮逃逸”現(xiàn)象,此時唯有使用MRA才能完全阻抑醛甾酮的作用[2]。螺內(nèi)酯和依普利酮可阻斷與醛甾酮和其他皮質(zhì)類固醇結(jié)合的受體,是最具特征的MRA。1999年隨機(jī)螺內(nèi)酯評價研究(randomized aldactone evaluation study,RALES)試驗(yàn)闡明了長期口服小劑量螺內(nèi)酯可使嚴(yán)重慢性心衰患者的病死率下降30%,住院率下降35%,并且使癥狀顯著改善[3]。2010年公布的依普利酮在輕度心衰患者住院和存活的研究(eplerenone in mild patients hospitalization and survival study in heart failure,EMPHASIS-HF)因依普利酮組心血管事件改善優(yōu)勢顯著而提前終止,與安慰藥組相比,依普利酮不僅使慢性心衰患者主要聯(lián)合終點(diǎn)事件顯著減少,而且心血管病死亡和心衰住院均出現(xiàn)降低,同時次要終點(diǎn)中患者的全因死亡、任何原因的入院以及心衰入院等事件顯著減少[4]。2012年ESC和2013年美國心臟病學(xué)院/美國心臟學(xué)會(American College of Cardiology/American Heart Association,ACCF/AHA)的心衰指南均將MRA作為利尿藥、ACEI/ARB和β-受體阻斷藥應(yīng)用后仍有持續(xù)癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級)患者的治療推薦(Ⅰ類推薦,A級證據(jù))[5-6]。

目前應(yīng)用的MRA主要包括螺內(nèi)酯和依普利酮,前者屬非選擇性MRA,后者則為一種選擇性MRA[7],但后者尚未在我國上市,臨床應(yīng)用以螺內(nèi)酯為主。調(diào)查發(fā)現(xiàn),我院所應(yīng)用MRA也均為螺內(nèi)酯。本調(diào)查中68.3%的慢性心衰患者使用MRA,心功能Ⅲ、Ⅳ級患者使用率顯著高于Ⅱ級,LVEF≤40%者占60.1%,76.7%用藥患者聯(lián)合使用ACEI/ARB和β-受體阻斷藥,符合該藥應(yīng)用特點(diǎn),但與《指南》推薦的“對盡管用了ACEI/ARB和β-受體阻斷藥的治療仍有持續(xù)癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級) LVEF≤40%的患者推薦使用MRA降低心衰住院和早亡的危險”存在一定差距。分析原因可能為:①患者存在ACEI/ARB、β-受體阻斷藥用藥禁忌,或患者使用上述藥物某一類后未達(dá)目標(biāo)劑量而血壓已不可耐受,導(dǎo)致另一類藥無法加用,故將MRA作為其中一種神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥的替代;②患者雖LVEF＞40%,但ACEI/ ARB、β-受體阻斷藥均未達(dá)目標(biāo)劑量且癥狀緩解不明顯。

表2 MRA與神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥聯(lián)合使用情況

424例患者螺內(nèi)酯維持量均為20 mg·d-1,符合《2007中國慢性心力衰竭診斷治療指南》推薦,120例初次用藥者起始劑量也均為20 mg·d-1,大于指南推薦的10 mg·d-1,值得商榷。MRA應(yīng)用的主要危險是腎功能異常和高鉀血癥。本調(diào)查共有30例患者因腎功能異常或高鉀血癥停藥,高鉀血癥患者血清肌酐水平明顯高于其他患者。因此建議起始小劑量給藥,腎功能減退患者尤應(yīng)如此,并加強(qiáng)監(jiān)測腎功能及血鉀水平,耐受良好再增至維持劑量。

本調(diào)查中424例患者85.1%聯(lián)合使用ACEI/ARB, 94.0%聯(lián)合使用袢利尿藥,4.7%患者出現(xiàn)高鉀血癥,其中85%高鉀血癥患者聯(lián)用ACEI/ARB,15%未使用袢利尿藥。MRA和ACEI/ARB均有保鉀作用,兩類藥同時使用,特別是大劑量應(yīng)用ACEI/ARB時,可增加高鉀血癥風(fēng)險。我院現(xiàn)主要采取以下措施降低高鉀血癥風(fēng)險:①血鉀＞5.0 mmol·L-1患者暫緩給藥,先予加強(qiáng)利尿,待血鉀降低后再給藥;②除非低鉀血癥患者(血鉀＜3.5 mmol·L-1),起始用藥后均加用袢利尿藥;③加強(qiáng)血鉀監(jiān)測,3～5 d一次,一旦血鉀＞5.5 mmol·L-1,立即停用MRA,ACEI/ARB減量。仍出現(xiàn)高鉀血癥原因可能為:①聯(lián)合使用的ACEI/ARB劑量偏大,如依那普利平均劑量12 mg·d-1,超過指南推薦劑量≤10 mg·d-1;②袢利尿藥用量相對不足;③血鉀監(jiān)測不到位,尤其存在腎功能不全患者監(jiān)測周期過長。因此,建議在MRA和ACEI/ARB聯(lián)合使用時,注意調(diào)整后者劑量及袢利尿藥用量,并縮短血鉀監(jiān)測周期。

關(guān)于MRA療程目前尚無統(tǒng)一意見,本調(diào)查也發(fā)現(xiàn)所有患者使用螺內(nèi)酯后均長期維持,不再進(jìn)行劑量調(diào)整或停藥,除非出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),藥師認(rèn)為此舉欠妥。目前我國應(yīng)用的螺內(nèi)酯為非選擇性MRA,長期使用由于其對受體的低選擇性,可同時作用于其他激素受體,從而引發(fā)性欲低下、女性月經(jīng)紊亂、男子女性化、陽痿等雌激素樣不良反應(yīng),RALES試驗(yàn)已證實(shí)螺內(nèi)酯組的男性患者中乳房女性化、乳房脹痛等的發(fā)生率高達(dá)10%[3]。此外,慢性心衰患者需長期使用ACEI/ ARB抑制神經(jīng)內(nèi)分泌治療,指南推薦的維持劑量通常偏大;同時患者病情穩(wěn)定后利尿藥會逐步減量至小劑量維持,部分患者用量甚微,以上因素均可能導(dǎo)致高鉀血癥風(fēng)險增加。因此藥師認(rèn)為,慢性心衰患者長期加用螺內(nèi)酯仍需慎重,心功能改善后可酌情停用。

綜上所述,我院的MRA使用基本合理,但存在用藥指征過于寬松、起始劑量偏大等問題。尤其60.4%患者M(jìn)RA與ACEI/ARB或β受體阻斷藥同時使用值得商榷。建議臨床提高僅用ACEI/ARB和β受體阻斷藥使用率及劑量達(dá)標(biāo)率,MRA僅應(yīng)作為一種補(bǔ)充,而非起始治療方案的組成部分或上述兩種神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥的替代。在長期用藥過程中需注意把握MRA療程,保障藥物治療安全性。

[1] 梁碧波,王玉濤.醛甾酮受體拮抗藥螺內(nèi)酯在臨床中的應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2010,30(19): 1688-1689.

[2] 齊曼,李俊,陳義漢.醛甾酮受體拮抗藥與心室重構(gòu)[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2013,33(4):325-328.

[3] PITT B,ZANNAD F,REMME W L,et al.For the Randomized aldactone evaluation study investigators.The effect of spironolactone on mortality and morbidity in patients with severe heart failure[J].N Engl J Med,1999,341(10):709-717.

[4] ZANNAD F,MCMURRAY J J,KRUM H,et al.Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms[J].N Engl J Med,2011,364(1):11-21.

[5] MCMURRAY J J,ADAMOPOULOS S,ANKER S D,et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012[J].Eur Heart J,2012,33(14): 1787-1847.

[6] YANCY C W,JESSUP M,BOZKURT B,et al.2013 ACCF/ AHA guideline for the management of heart failure[J]. Circulation,2013,128(16):1810-1852.

[7] 劉曉琰,沈金芳.新型醛甾酮拮抗藥依普利酮研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2008,27(5):570-572.

DOI 10.3870/yydb.2014.08.013

R972.1;R541.61

B

1004-0781(2014)08-1032-03

2013-09-26

2014-01-30

李靜(1981-),女,江蘇無錫人,主管藥師,碩士,從事臨床藥學(xué)工作。電話:0510-85351288,E-mail:wx_xm@ sina.com。