小兒病毒性心肌炎病原學(xué)與免疫機(jī)制研究

摘要：目的研究小兒病毒性心肌炎病原學(xué)與免疫學(xué)機(jī)制并加以詳細(xì)闡述；方法根據(jù)近年來臨床與實(shí)驗(yàn)室對小兒病毒性心肌炎致病機(jī)理的研究資料以及對相關(guān)文獻(xiàn)的查閱進(jìn)行分析；結(jié)果小兒病毒性心肌炎主要由腸道病毒柯薩奇病毒B3(CVB3)引起的，病毒作用在心肌細(xì)胞所產(chǎn)生的毒蛋白影響了心肌細(xì)胞的正常生理功能與活性，使心肌細(xì)胞死亡；機(jī)體對致病病原產(chǎn)生了免疫應(yīng)答反應(yīng)并啟動細(xì)胞與體液免疫釋放自然殺傷細(xì)胞(NK)及T細(xì)胞群，識別并攻擊已感染的心肌細(xì)胞以及釋放相關(guān)因子并提呈抗原；結(jié)論病毒對宿主心肌細(xì)胞直接的損害與自身免疫應(yīng)答過程中的免疫因子對心肌細(xì)胞的損傷是病毒性心肌炎主要的發(fā)病機(jī)制。

關(guān)鍵詞：病毒性心肌炎；病原學(xué)；免疫機(jī)制小兒病毒性心肌炎(viral myocarditis VMC)是由病毒感染所引起的，以局限性或彌漫性的間質(zhì)性炎性細(xì)胞浸潤，心肌壞死及心肌炎性病變?yōu)橹饕卣鞯男撼Ｒ姴∨c多發(fā)病[1]。以2~4歲小兒發(fā)病多見，根據(jù)近年來統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害患兒的身心健康[2]。VMC發(fā)展致病的主要機(jī)制是病毒對心肌細(xì)胞的直接損傷與隨后發(fā)生的免疫應(yīng)激作用[3]。本文結(jié)合近年來對小兒病毒性心肌炎的研究進(jìn)展對此病的發(fā)病機(jī)制、病原學(xué)以及免疫機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)闡述說明。

1小兒病毒性心肌炎

1.1臨床表現(xiàn)患兒均有輕重不同的前驅(qū)癥狀，主要為發(fā)熱、全身不適、咽痛、肌痛、腹瀉和皮疹。臨床常見癥狀有乏力、蒼白、多汗、發(fā)熱、心前區(qū)不適、胸悶胸痛、發(fā)紺氣促，少數(shù)表現(xiàn)為突然煩躁不安、面色蒼白、四肢濕冷、末梢發(fā)紺、抽搐，嚴(yán)重者伴有心律失常、心力衰竭、心源性休克甚至是死亡[4，5]。

1.2臨床診斷血清病毒檢測：當(dāng)血清病毒特異性IgG降低、IgM和IgA增高，同時(shí)伴心臟癥狀，表明可能患有VMC[6]。心肌活檢:可以對不明原因的急慢性心肌炎建立病理組織學(xué)和病毒學(xué)診斷，同時(shí)對臨床評價(jià)、預(yù)后和治療有重要作用[7]。也可以采用超聲心動圖檢查、影像學(xué)診斷、心肌酶譜和非酶類蛋白血清標(biāo)志物的診斷等常規(guī)輔助診斷[8]。

2病原學(xué)

2.1致病病原病毒性心肌炎雖然可由20多種病毒引起，例如，腸道病毒、腺病毒、流感病毒、皰疹病毒等，但柯薩奇病毒B3(CVB3)是最為常見， 柯薩奇病毒B3(CVB3)是腸道病毒的一種，腸道病毒還包括髓灰質(zhì)炎病毒、脊柯薩奇病毒A和B、?？刹《竞臀捶诸惖哪c道病毒，這些均屬于小核糖核酸病毒家族，柯薩奇病毒是感染性心肌炎最主要的病原體[9，10]。

2.2致病機(jī)理CVB3病毒感染心肌細(xì)胞后馬上進(jìn)行細(xì)胞表面粘附?？滤_奇-腺病毒受體(coxsackie virus and adenovirus receptor，CAR)在心肌細(xì)胞的表面，這一結(jié)構(gòu)起到了接收病毒的作用[9]，在Ig家族中柯薩奇-腺病毒受體(CAR)在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮抗原識別作用，主要在介導(dǎo)細(xì)胞和宿主細(xì)胞間的識別。柯薩奇B組病毒(CVB)利用補(bǔ)體缺陷蛋白-衰變加速因子(DAF)作為協(xié)同因子與CAR結(jié)合。在心肌細(xì)胞膜表面病毒粒子與的CAR-DAF復(fù)合體結(jié)合，所形成的復(fù)合體在受體介導(dǎo)下發(fā)生構(gòu)象改變使病毒RNA釋放到心肌細(xì)胞胞質(zhì)中，以自身基因組mRNA作為合成系統(tǒng)利用宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)指導(dǎo)合成病毒蛋白[11]，產(chǎn)生的毒蛋如柯薩奇病毒B3白主要通過以下3種途徑直接損傷心肌:心肌細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)啟動因子被表達(dá)出來的病毒蛋白酶2A進(jìn)一步切割-4G從而心肌細(xì)胞蛋白合成合成受到抑制，細(xì)胞功能表達(dá)受限；心肌肌膜的完整性因CVB3病毒蛋白酶2A專屬切割抗肌萎縮蛋白鏈3區(qū)域而遭到破壞[12]；細(xì)胞質(zhì)內(nèi)部半胱天冬酶-8（caspase-8）和線粒體CVB3蛋白酶 2A和3C的活化作用，激活及內(nèi)在的線粒體介導(dǎo)信號通路誘導(dǎo)被感染細(xì)胞的死亡[13]。

3免疫學(xué)機(jī)制

3.1細(xì)胞免疫主要有2種途徑細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒殺傷靶細(xì)胞: 一方面通過FasL，F(xiàn)as作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;另一方面通過由穿孔素/顆粒酶介導(dǎo)的細(xì)胞清除病毒感染細(xì)胞并殺傷靶細(xì)胞[14]。發(fā)生VMC時(shí)心肌浸潤的主要炎性細(xì)胞是具有免疫功能的吞噬細(xì)胞，吞噬細(xì)胞不僅能直接吞噬病毒還具有很強(qiáng)的氧化和細(xì)胞毒作用， 在巨噬細(xì)胞表面相容性復(fù)合體I/II(MHC I/II )抗原肽復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞膜表面，它與吞噬細(xì)胞吞噬病毒后形成具有免疫原性的小分子肽段結(jié)合啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答[11]。同時(shí)巨噬細(xì)胞吞噬病毒顆粒并呈遞抗原，釋放相關(guān)因子啟動體液及細(xì)胞免疫。活化的 T 細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞( NK)在清除病毒的同時(shí)但識別并攻擊已感染的心肌細(xì)胞也加劇心肌的炎癥反應(yīng)[15]，心肌細(xì)胞感染CVB3后，心臟組織骨橋蛋白(OPN)隨著炎癥浸潤程度增加而表達(dá)增強(qiáng)。OPN加強(qiáng)Th1、抑制Th2細(xì)胞因子的表達(dá)，并在細(xì)胞免疫、組織修復(fù)、細(xì)胞凋亡等方面有作用，T淋巴細(xì)胞在協(xié)同Th1、Th2細(xì)胞因子信號刺激下在VMC發(fā)展中心肌炎的免疫反應(yīng)有重要作用[16]。

3.2體液免疫與細(xì)胞因子參與心肌炎的免疫反應(yīng)除包括自然殺傷細(xì)胞（NK）活性降低、 T 淋巴細(xì)胞的溶細(xì)胞作用外 Th1／Th2 的平衡失調(diào)與相關(guān)細(xì)胞因子參與也參加免疫反應(yīng)。在VMC患者體內(nèi)可檢測出約20種細(xì)胞因子，其中較為重要的有白介素( interleukin， IL)、干擾素、腫瘤壞死因子( tumor necrosisfactor，TNF)、趨化性細(xì)胞因子等[17]。發(fā)生VMC后大量細(xì)胞因子，如INF-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IGF-1等由炎癥細(xì)胞壞死可刺激產(chǎn)生各種因子相互交織發(fā)揮作用[18]。還有其他因子也參與免疫應(yīng)答作用，在介導(dǎo)細(xì)胞黏附和趨化作用下結(jié)締組織生長因子（CTGF）可促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂和膠原沉積，，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[19]。在VMC發(fā)生后心肌組織血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF表達(dá)較高，且在感染病毒后表達(dá)漸增，心肌組織自我修復(fù)能力增強(qiáng)[20]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）趨化激活嗜堿性粒細(xì)胞時(shí)期釋放組胺并激活單核巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞向心肌組織的浸潤參與免疫應(yīng)答[21]。

4結(jié)論

病毒性心肌炎是小兒的常見病以及多發(fā)病，相關(guān)病毒對機(jī)體的致病機(jī)制是一個十分復(fù)雜的過程，通過對致病病毒進(jìn)行深入研究，找到藥物更好的作用靶點(diǎn)將對VMC治療起到關(guān)鍵性作用。對于機(jī)體自身免疫機(jī)制還要深入了解，對不必要的自身免疫進(jìn)行抑制，防止免疫介導(dǎo)打斷免疫連鎖反應(yīng)造成對心肌細(xì)胞的損害。在VMC的診斷上要做到快速準(zhǔn)確，才能快速對癥下藥，爭取寶貴的治療時(shí)間。在對VMC的治療方面要在細(xì)胞生物學(xué)以及分子生物學(xué)開辟一條新的治療途徑。

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