乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的研究

摘要：乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率逐年增高，其發(fā)生的危險因素主要與年齡、腫塊大小、病理組織學(xué)分級、ER及HER2狀態(tài)和肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生有關(guān)。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療分為局部治療和全身治療，放療、化療及手術(shù)治療目前是主要治療方法，聯(lián)合治療能明顯提高局部病灶的控制率和患者的生存期。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；腦轉(zhuǎn)移；相關(guān)因素；治療近年來，隨著乳腺癌診療水平的進(jìn)步，乳腺癌患者的生存期明顯延長，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率也在逐漸增加，尸檢證實有腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者可達(dá)30%左右[1]。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生是乳腺癌患者生存時間和生活質(zhì)量下降的主要因素，研究證實有20%的乳腺癌死于腦轉(zhuǎn)移[2]。本文就乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的相關(guān)因素及治療的研究進(jìn)展做一綜述。

1乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素

目前國內(nèi)外的多項研究顯示乳腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移相關(guān)因素有腫瘤體積、組織學(xué)分級、年齡、腫瘤細(xì)胞免疫組化標(biāo)記ER(-)、HER2和首先出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，而腫瘤的分期、病理類型、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、絕經(jīng)情況與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生無明顯相關(guān)性。曲明陽等[3]對133例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示腫瘤組織學(xué)分級為3級和腫瘤長徑＞5cm者容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。國際乳腺癌臨床研究試驗9524例早期乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)HER2（+），ER(-)是腦轉(zhuǎn)移的危險因素。年齡越輕，越容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，小于35歲的患者，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為10.8%，70歲以上的乳腺癌患者中只有2.4%會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[4]。國外報道三陰性乳腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者所占比例明顯增高，已有報道證實三陰性亞型是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險因素[5]。韓偉等[6]報道的90例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中三陰性乳腺癌占30％，與國外報道相似。葉慧琳等[7，8]研究認(rèn)為浸潤性導(dǎo)管癌與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生有相關(guān)性，基底細(xì)胞樣(Basal-like)亞型是浸潤性乳腺癌的一種亞型，占浸潤性癌的15％，Hicks等[9]的研究指出該亞型的乳腺癌患者易向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。Miller等[10]報道在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中肺轉(zhuǎn)移的存在使腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率升高了2.4倍。事實上，有30％的以肺轉(zhuǎn)移為首先轉(zhuǎn)移部位的患者稍后將會發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可以通過在個別乳腺癌患者中分離出趨化因子受體的事實加以解釋，但還需要進(jìn)行更深入的研究。

2乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的部位一般幕上多于幕下，以額葉、頂葉居多，少數(shù)病人也可伴有腦膜轉(zhuǎn)移。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)之一就是發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時多數(shù)已經(jīng)出現(xiàn)了淋巴結(jié)、肺、肝、骨等其他臟器的轉(zhuǎn)移，自然生存期很短，50％~70％的患者在半年內(nèi)死亡。治療的主要目的是最大限度地保持患者的神經(jīng)功能，提高患者的生活質(zhì)量。故乳腺癌腦轉(zhuǎn)移仍屬全身性疾病，應(yīng)局部與全身并舉， 放療、化療及手術(shù)等治療方法聯(lián)合應(yīng)用，而治療手段的選擇還要基于轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量、轉(zhuǎn)移灶的大小和部位、顱外轉(zhuǎn)移灶的癥狀和病人的一般狀況。

2.1局部治療目前手術(shù)、立體定向放射外科學(xué)、全腦放射治療為腦轉(zhuǎn)移的一線治療方法。手術(shù)治療適用于淺表的轉(zhuǎn)移病灶、病灶多為1~2個、KPS評分較高、無腦外轉(zhuǎn)移灶的腦轉(zhuǎn)移患者。手術(shù)治療單發(fā)的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期可達(dá)12個月[11]，這也與手術(shù)患者的一般狀態(tài)較好有關(guān)。遺憾的是，臨床上僅有20%~30%的腦轉(zhuǎn)移患者適合手術(shù)治療。對于位置深在手術(shù)不易到達(dá)、位于重要功能區(qū)、直徑<3.0cm、實質(zhì)性、邊緣清楚的單發(fā)或多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，特別是多發(fā)病灶更適合應(yīng)用立體定向放射外科，包括γ刀和X刀治療。Serap等[12]報道49例經(jīng)立體定向放射治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，其中34例為初始治療，15例為再次復(fù)發(fā)后的補(bǔ)救治療。全組總中位生存期是19個月，初始治療的中位生存期是25個月，補(bǔ)救治療的中位生存期是14個月。初始治療組的第1年及第2年的總生存率分別為60%和56%；而補(bǔ)救治療組分別為55%和23%，兩組間差異無顯著性。也有研究顯示全腦放療可以降低顱內(nèi)病灶的復(fù)發(fā)，消除微轉(zhuǎn)移病灶和降低因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀引起死亡的可能性，適用于顱內(nèi)多發(fā)腫瘤、瘤體直徑<3 cm、腫瘤位于不適合手術(shù)或立體定向放療以及一般狀況尚可的患者[13]。而對于一般狀況好，顱內(nèi)病灶數(shù)量有限（1~3 個），是否全腦放療聯(lián)合局部治療尚存在爭議。

2.2全身治療

2.2.1化療由于放射治療能打開血腦屏障，有利于化學(xué)藥物迅速并高效地進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用，因而化療在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療中還是顯現(xiàn)了一定的療效。既往在乳腺癌治療中常用的化療藥物如環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、多柔比星（阿霉素）、絲裂霉素、長春新堿及鉑類等，國外多位學(xué)者僅僅應(yīng)用上述化療藥物而未聯(lián)合放療等手段即取得了35~59%的客觀有效率。新的化療藥物如替莫唑胺、托鉑替康、替尼泊苷及和卡莫司汀等這些均屬于親脂性小分子抗癌藥，不但對乳腺癌有良好抗癌活性，而且能透過血腦屏障，從而有效地控制腦轉(zhuǎn)移灶，化療前通過快速輸注甘露醇或放療可以使血腦屏障開放，以提高腦實質(zhì)化療藥物濃度，提高化療療效。章倩等[14]的一組99例患者的研究中單因素分析發(fā)現(xiàn)全腦放療后化療可將生存時間從6個月提高至19個月，其中53例接受全腦放療后續(xù)化療者中超過90％接受了卡培他濱治療，提示卡培他濱和全腦放療可能存在協(xié)同作用。但是目前這些前瞻性的數(shù)據(jù)只是源于有限的臨床研究。

2.2.2分子靶向治療雖然曲妥珠單抗在乳腺癌的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移治療中相對有效，但由于這種單克隆抗體分子相對較大，穿透血腦屏障相對困難，腦轉(zhuǎn)移治療效果相對較差。拉帕替尼對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效的進(jìn)一步研究正在進(jìn)行。LANDSCAPE試驗是一項單藥組、前瞻性、多中心臨床II期試驗[15]?；颊呒韧唇邮苓^全腦放療，或應(yīng)用拉帕替尼及卡培他濱，2011年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）報道：客觀緩解率67%，中位進(jìn)展時間5.5個月，6個月的總生存率超過90%，12個月的總生存率超過70% ，因此對HER-2(+)的患者拉帕替尼 +卡培他濱是一個可以選擇的一線治療方案。貝伐單抗在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的作用還有爭議。

綜上所述，腦轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中較為常見，其發(fā)生與腫瘤大小、組織學(xué)分級、ER（-）、H ER2（+）及肺轉(zhuǎn)移等因素有密切關(guān)系。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移常伴有全身其他部位轉(zhuǎn)移，在控制局部癥狀前提下，進(jìn)行全身治療可以提高全身治療的有效率，提高患者生活質(zhì)量。分子靶向治療藥物的研究，也為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來了新的希望。

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編輯/申磊