酒精性肝病的研究

酒精性肝?。ˋLD）是指長(zhǎng)期過(guò)量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，包括酒精性脂肪肝（AFL）、酒精性肝炎（AH）、酒精性肝纖維化（AHF）、酒精性肝硬化（AC）和肝細(xì)胞癌（HCC）。酒精性肝病是世界范圍內(nèi)慢性肝病的最重要原因之一，約占全球死亡率的3.6%，在發(fā)達(dá)國(guó)家十分常見(jiàn)。在英國(guó)各類肝硬化患者中酒精性肝硬化占80%[1]。在我國(guó)，隨著經(jīng)濟(jì)、生活水平的提高以及\"酒文化\"的影響，ALD發(fā)病率大幅提高，在某些地區(qū)已成為繼病毒性肝炎之后導(dǎo)致肝損害的第二大病因[2]。鄒正升[3]分析顯示2002年酒精性肝病患者占所在醫(yī)院住院肝病患者的1.76%，2011年上升到了4.18%。發(fā)病率快速增高引起了人們的重視，進(jìn)行了大量的研究，現(xiàn)從以下幾個(gè)方面簡(jiǎn)要介紹近幾年的研究進(jìn)展。

1ALD發(fā)病的危險(xiǎn)因素

1.1酒精的的攝入量酒精的攝入量是ALD最重要的危險(xiǎn)因素。飲酒12~24g/d就會(huì)使肝硬化的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。酒精攝入量為30g/d者其肝臟疾病或肝硬化的發(fā)病率是非飲酒者的23.6倍和13.7倍[5]。

1.2飲酒的方式和種類空腹飲酒、同時(shí)飲用多種類型的酒、均可增加ALD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。急性大量飲酒（24h內(nèi)過(guò)多過(guò)快）和慢性過(guò)量飲酒（4~6w內(nèi)過(guò)頻）也是增加ALD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的決定性因素[6]；紅酒誘發(fā)ALD的風(fēng)險(xiǎn)低于其它類型的酒[7]。

1.3個(gè)體因素對(duì)酒精敏感性的個(gè)體差異是顯而易見(jiàn)的，與男性相比，女性對(duì)酒精有更高的敏感性；同卵雙胞胎同患ALD的幾率是異卵雙胞胎的3倍；肥胖者對(duì)酒精的敏感性也升高，可能與非酒精性脂肪肝病存在某些相同的發(fā)病機(jī)制；慢性乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒感染與酒精有協(xié)同作用[8，9]。

2ALD的發(fā)病機(jī)制

2.1酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛對(duì)肝臟具有直接毒性，正常情況下乙醛通過(guò)氧化代謝為乙酸，乙酸加入三羧酸循環(huán)代謝而解毒；過(guò)量飲酒，導(dǎo)致乙醛產(chǎn)生過(guò)多，不能及時(shí)代謝導(dǎo)致乙醛堆積，后者是酒精引起ALD最主要的毒性物質(zhì)，可以引起肝細(xì)胞損傷、炎癥以及細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和纖維化的形成。

2.2腸源性內(nèi)毒素血癥研究發(fā)現(xiàn)在酒精性脂肪肝大鼠模型中，血漿內(nèi)毒素、血清AST、D乳酸、二胺氧化酶均較對(duì)照組明顯升高[10]；另外腸粘膜屏障受損，引發(fā)腸道通透性增加，腸道細(xì)菌移位是ALD內(nèi)毒素血癥發(fā)生的主要原因[11]。

2.3免疫機(jī)制酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛不僅損傷腸粘膜造成細(xì)菌移位、內(nèi)毒素血癥，而且脂多糖在肝臟與Toll受體結(jié)合激活枯普弗細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)釋放，引起炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增加；酒精性肝病患者TNF-α水平與生產(chǎn)率負(fù)相關(guān)，長(zhǎng)期飲酒減弱了NK細(xì)胞的活性和干擾素的抗纖維化作用[12]，通過(guò)這些機(jī)制導(dǎo)致ALD的發(fā)生。

2.4自身免疫異常有研究發(fā)現(xiàn)酒精性肝病患者戒酒后肝臟病理?yè)p傷持續(xù)存在，重新飲酒后已經(jīng)恢復(fù)正常的肝組織迅速發(fā)展為酒精性肝炎，提示與免役記憶有關(guān)。約87%的酒精性肝病患者中可發(fā)現(xiàn)至少一種自身抗體，ANA是健康人的5倍、SMA是正常人的8倍，部分患者中還存在ssDNA抗體和dsDNA抗體。而且免役抑制劑治療有效，提示自身免疫異常參與了酒精性肝病的發(fā)病過(guò)程[13]。

3ALD的診斷

3.1飲酒量的評(píng)估過(guò)量飲酒是診斷酒精性肝病的必要條件，中國(guó)指南規(guī)定的過(guò)量飲酒是指折合乙醇量：男性≥40g/d，女性≥20g/d，一般超過(guò)5年；或者2w內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量＞80g/d[14]。歐洲標(biāo)準(zhǔn)與我國(guó)相同。但是對(duì)酒精的敏感性有明顯的個(gè)體差異，在臨床實(shí)踐中要考慮到這一點(diǎn)。

3.2臨床表現(xiàn)酒精性肝病早期好轉(zhuǎn)病變輕微時(shí)可無(wú)癥狀，部分患者有右上腹不適或脹痛、食欲不振、乏力、體重減輕；隨著病情病情加重可也發(fā)熱、黃疸、腹水、水腫、皮膚或粘膜出血、蜘蛛痣和肝掌等表現(xiàn)。合并酒精性腦病的可有神經(jīng)精神異常，失代償期肝硬化患者可出現(xiàn)上消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病和肝腎綜合征。

3.3輔助檢查早期可無(wú)異常，隨著疾病的發(fā)展血清GGT、AST、ALT升高，以AST升高為主，但是很少超過(guò)10倍正常值上限，AST/ALT＞2有助于診斷；總膽紅素（TBIL）升高，凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)、平均紅細(xì)胞容積（MCV）升高，發(fā)展至肝硬化可出血白細(xì)胞降低、血小板減少等脾功能亢進(jìn)的表現(xiàn)。腹部超聲看發(fā)現(xiàn)肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于腎臟；肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。但是這些特征不能與非酒精性脂肪肝相區(qū)別。肝臟CT檢查可判斷肝脂肪變的程度，，表現(xiàn)彌漫性肝臟密度降低，肝臟CT值/脾臟CT值≦1，且肝/脾CT比值≦1、＞0.7者為輕度；≤0.7、＞0.5者為中度；≦0.5者為重度。MRI的價(jià)值和CT相當(dāng)[15]。

結(jié)合飲酒史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查診斷ALD不難。但是酒精性肝病輕重程度和預(yù)后差異很大，判斷輕重程度更為重要；另外酒精性肝病往往合并病毒性肝炎和肝炎后肝硬化，或者可能是病毒性肝炎、肝炎后肝硬化突然惡化的誘因，要注意詢問(wèn)相關(guān)飲酒史和做相關(guān)檢查，不要漏診。兩者同時(shí)存在時(shí)，往往病情危重，要給予高度重視。

4治療

4.1基礎(chǔ)治療對(duì)于酒精性肝病患者戒酒是必須的措施，無(wú)論肝損害程如何、任何時(shí)候戒酒都可以改善臨床預(yù)后，降低ALD患者的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，延緩肝病進(jìn)程。酒精性肝病患者常存在營(yíng)養(yǎng)不良，需要良好的營(yíng)養(yǎng)支持，應(yīng)在戒酒的基礎(chǔ)補(bǔ)充蛋白質(zhì)、維生素。合并肥胖者要適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，降低體重。

4.2免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素是治療ASH的主要藥物，有效但是有誘發(fā)感染和出血的風(fēng)險(xiǎn)，由于缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，學(xué)者們持謹(jǐn)慎態(tài)度，在臨床應(yīng)用時(shí)要把握好適應(yīng)癥、禁忌癥、給藥時(shí)機(jī)、劑量和療程?？筎NF-α單抗有效，但是誘發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)大。依那西普可中和TNF-α，治療2w，30d生存率為92%，但是也有23%的患者出現(xiàn)并發(fā)癥[13]。

4.3保肝藥物的使用美他多辛可加速酒精從血液中清除，有助于改善酒精中毒癥狀和行為異常；S-腺苷蛋氨酸、肝草酸制劑、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、還原性谷胱甘肽和水飛薊素等藥物具有不同程度的抗氧化、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器的作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化指標(biāo)及肝組織情況[16]。但是不宜同時(shí)使用多種保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和互相發(fā)生不良反應(yīng)。李鑫[17]對(duì)水飛薊賓治療酒精性肝病的療效進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)水飛薊賓的療效優(yōu)于護(hù)肝片、還原性谷胱甘肽、益肝靈、脂必妥、肌苷片和葡醛內(nèi)酯。己酮可可堿具有抑制磷酸二酯酶、抑制TNF-α、IL-2、IL-5、IL-10及IL12的產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應(yīng)，也無(wú)引起感染和出血的不良反應(yīng)[13]。

參考文獻(xiàn)：

[1]rehm JC，Mathers S，Popov A，et al.Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders[J].lancet，2009，373（9682）：2223-2233.

[2]任焱，等.酒精性肝病臨床流調(diào)現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代保健.醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究，2008，5（35）：55-56.

[3]鄒正升，等.住院的酒精性肝病患者臨床特點(diǎn)分析[J].實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（1）:26-29.

[4]陸倫根.酒精性肝病與乙型和丙型病毒性肝炎[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2004，(6):393-394.

[5]王洪巖，等.酒精性肝病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].實(shí)用肝臟病雜志，2014，(1):5-8.

[6]Zhou JY，Jiang ZA，Zhao CY，et al.Long-term binge and escalating ethanol exposure causes necroiflammation and fibrosis in rat liver[J].Alcohol Clin Exp Res，2013，（2）：213-222.

[7]Kechagias S，Zanjani S，Gjellan S，et al.Effets of moderate red wine consumption on liver fat and blood lipids：a prospective randomized stady[J].Ann Med，2011，43（7）：545-554.

[8]曲中玉，等.肥胖對(duì)多囊卵巢綜合征患者非酒精性脂肪性肝病的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，(29):2036.

[9]Szabo G，Wands JR，Eken A，et al.Alcohol and hepatitis cvirus-interactions in immune dysfunctions and liver damage[J].Alcohol Clin Exp Res，2010，34（10）：1675-1686.

[10]張軍會(huì)，等.酒精性脂肪肝大鼠腸源性內(nèi)毒素血癥模型的建立[J].實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（1），15-17.

[11]劉玉蘭.從肝腸\"對(duì)話\"談肝臟疾病[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2010，36（44）：D1.

[12]葉紅球，卿篤信.酒精性肝2病中免役機(jī)制的研究進(jìn)展[J].國(guó)際消化病雜志，2011，31（5）：283-285.

[13]王眭，等.酒精性肝病的自身免疫特征及免疫調(diào)節(jié)治療[J].國(guó)際消化病雜志，2012，32（6）：331-333.

[14]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.發(fā)酒精性脂肪肝性肝病診療指南[J].中華肝臟病雜志，2010，18(3):163-166.

[15]李良平.酒精性肝病診斷現(xiàn)狀[J].實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（1）：9-11.

[16]徐亮，宓余強(qiáng).酒精性肝病治療進(jìn)展[J].實(shí)用肝臟病雜志，2014，17(1):89-91.

[17]李鑫，等.水飛薊賓治療酒精性肝病療效的Meta分析[J].實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（1）22-23.編輯/哈濤