川芎嗪聯(lián)合曲美他嗪防治5-氟尿嘧啶致心肌缺血性改變的臨床觀察

摘要：目的 探討川芎嗪聯(lián)合曲美他嗪防治5-氟尿嘧啶致心肌缺血性改變的療效。方法 選擇80例中晚期惡性腫瘤患者，隨機分為兩組，兩組均采用同樣的以5-氟尿嘧啶為主的綜合化療方案。在此基礎(chǔ)上，治療組加用川芎嗪及曲美他嗪，兩組均于化療前后進行心電圖檢查，觀察臨床癥狀及心電圖缺血性改變的情況，比較兩組療效。結(jié)果 化療后治療組較對照組發(fā)生心肌缺血性改變的例數(shù)明顯減少，二者對比有顯著性差異（P<0.05）。結(jié)論 川芎嗪聯(lián)合曲美他嗪防治5-氟尿嘧啶致心肌缺血性改變是有效的。

關(guān)鍵詞：川芎嗪；曲美他嗪；5-氟尿嘧啶；心肌缺血性改變5-氟尿嘧啶(5-FU)是常用的抗腫瘤藥，已廣泛應用于治療多種腫瘤，尤其是上皮來源的惡性腫瘤，如消化道、乳腺、頭頸部等。其除了具有消化道反應、骨髓抑制等常見副作用外，由其引發(fā)的心臟毒性也不容忽視，尤以心肌缺血性改變?yōu)樯酰R床主要表現(xiàn)為胸悶、心前區(qū)痛等[1]。據(jù)報道，心臟毒性可從無癥狀的心電圖描記異常到最后發(fā)展為引起致命的心肌梗死[2]。本文試用川芎嗪聯(lián)合曲美他嗪防治5-氟尿嘧啶致心肌缺血性改變，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料本文觀察根據(jù)患者病史、體檢、相關(guān)輔助檢查及病理學檢查均確診為中晚期不能手術(shù)治療的惡性腫瘤患者。80例均為2008年5月~2013年5月在本院治療的患者。隨機分為治療組和對照組，治療組為40例，年齡22~67歲，男26例，女14例，其中胃癌22例，結(jié)腸癌10例，食管癌8例。對照組40例，35~73歲，男29例，女11例，其中胃癌19例，結(jié)腸癌15例，食管癌6例。兩組患者性別，年齡及臨床情況，經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法兩組均采用同樣的以靜脈滴注5-氟尿嘧啶為主的綜合化療方案，在此基礎(chǔ)上，治療組加用鹽酸川芎嗪注射液（可杰星，國藥準字H20031302合肥平光制藥有限公司40mg/支） 及曲美他嗪片，具體用法為鹽酸川芎嗪160mg，溶解于5%葡萄糖250ml，靜脈點滴，于D1-D7應用，曲美他嗪20mg/次，口服，3次/d，自化療前3d開始服用，至化療療程全部結(jié)束后4w。

1.3觀察方法兩組化療前均行血、尿常規(guī)，肝、腎功能及心電圖檢查，以了解心、肝、腎等重要臟器的功能，排除有嚴重心肺疾病及不能耐受化療者。觀察指標包括化療前后心電圖及化療期間有無心臟不適（胸悶、心前區(qū)痛），然后進行統(tǒng)計學處理。

1.4統(tǒng)計學處理文中數(shù)據(jù)比較應用t檢驗。P<0.05有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1化療療程完成情況評價治療組均順利完成整個化療療程，而對照組有1例因胸悶而終止當次化療。兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2發(fā)生心肌缺血性改變評價①臨床癥狀：主要是胸悶、心前區(qū)痛。治療組中有0例，對照組中有3例（7.5%），兩組患者臨床表現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；②心電圖：心電圖缺血性改變包括ST-T段下降、T波低平或是倒置。其中治療組心電圖異常1例（2.5%），對照10例（25%），兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組1例表現(xiàn)為T波低平，但臨床無不適癥狀。對照組中有3例ST-T段下降，6例T波低平，1例T波倒置，有2例表現(xiàn)為胸痛但其血清心肌酶正常，未予處理自行恢復，有1例胸悶含服硝酸甘油片后可緩解，其余7例無不適癥狀。治療組中整個治療過程中無1例因鹽酸川芎嗪及曲美他嗪的不良反應停藥。

3討論

5-氟尿嘧啶是一種常見的抗代謝類抗癌藥，它的主要不良反應是胃腸道反應及造血系統(tǒng)毒性，但由它引起的心臟毒性已經(jīng)日益引起重視，尤其是心臟缺血性改變。5-氟尿嘧啶致心肌缺血性改變的病理生理及可能機制[2]：①冠狀動脈痙攣：在眾多發(fā)生機制中，比較肯定的機制是冠狀動脈痙攣，已經(jīng)被多位學者經(jīng)冠狀動脈造影證實[2]。有作者發(fā)現(xiàn)，其特征性心電圖及臨床表現(xiàn)與可逆性缺血性心臟病相似；②5-氟尿嘧啶導致心肌缺氧：氟尿嘧啶可能通過直接干擾心肌代謝，導致細胞缺氧，因此，具有缺血性心臟病的特點。

研究表明[2]，5-氟尿嘧啶導致心肌缺氧原因主要有：①5-氟尿嘧啶經(jīng)肝代謝成為具有心臟毒性的化合物氟乙酸鹽，該化合物誘導心肌丟失高能量的磷酸鹽；②心肌組織抗氧化劑防御能力降低的假說；③可能是紅細胞傳遞氧的能力下降所引起。在接受5-氟尿嘧啶化療的患者中，心動圖記錄結(jié)果顯示，68%~88%的患者有特征性缺血性改變，38%的患者有心律不齊，也有部分患者心電圖正常，而這些患者中只有4%的比例會發(fā)展為癥狀性心絞痛[2]。

而治療組中使用的曲美他嗪可特異性地抑制脂肪酸氧化，具有抗心肌缺血的作用，其拮抗5-氟尿嘧啶心肌毒性的作用機制[3]包括：①選擇性的抑制脂肪酸氧化，使線粒體轉(zhuǎn)移為碳水化合物氧化來改變ATP產(chǎn)生的途徑，以改善心肌缺血；②抗氧自由基作用，降低冠心病患者氧自由基生成與脂質(zhì)過氧化，防止氧自由基所致的細胞膜及線粒體的損傷；③增加NO釋放和抑制內(nèi)皮素釋放，舒張血管，降低血管阻力，增加冠脈血流量和周圍循環(huán)血流量，從而改善心肌氧的供需平衡；④促進側(cè)枝循環(huán)的形成，改善冠脈循環(huán)；⑤降低血漿中超氧化物歧化酶的水平，減少丙二醛的聚集來阻止心肌細胞凋亡和I/R損傷[3]。而川芎嗪是從中藥川芎中分離出來的，該藥主治活血行氣、祛風止痛，用于心血瘀阻證類冠心病、高血壓、缺血性疾病和頭痛[4]。國內(nèi)學者姜宏等研究[5]發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對心血管系統(tǒng)具有多重保護作用：①抗心肌缺血再灌注損傷；②鈣的拮抗作用；③減輕心房纖維化減少房顫的發(fā)生；④抑制心肌肥厚；⑤促進缺血心肌血管新生；⑥抗血栓、抗炎、改善微循環(huán)。還有研究表明[1]，5-氟尿嘧啶化療的同時加用川芎嗪組心臟毒性發(fā)生率明顯低于單純化療組，說明川芎嗪對于5-氟尿嘧啶引起的心臟毒性有防治作用。故本方法可有針對性的對5-氟尿嘧啶致心肌缺血性改變的病因即冠脈痙攣及心肌細胞缺氧而產(chǎn)生有效的防治，從而減少心肌缺血性改變的發(fā)生，有效地預防急性冠脈綜合征的發(fā)生。

綜上所述，我們應用川芎嗪聯(lián)合曲美他嗪防治5-氟尿嘧啶所致心肌缺血性改變收到了良好的效果?；熀?，心肌缺血性改變無論是臨床癥狀還是心電圖變化，治療組均較對照組明顯減少，二者對比有顯著的差異性（P<0.05）。因此，川芎嗪聯(lián)合曲美他嗪在靜脈滴注5-氟尿嘧啶的化療患者中能有效地預防及改善心肌缺血性改變，并提高腫瘤患者對化療的耐受力，且這兩種藥物應用范圍廣，毒副作用低，適合在基層醫(yī)院推廣。

參考文獻：

[1]劉雨晴，陳國榮，王子兵.川芎嗪防治5-氟尿嘧啶心臟毒性的臨床觀察[J].腫瘤防治研究，2012，39(6):728-730.

[2]陳國榮.5-氟尿嘧啶的心臟毒性及防治進展[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報，2011，28(6):781-783.

[3]蘇定馮，陳豐院，主編.心血管藥理學[M].第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：415.

[4]李小鷹，主編.最新心血管病用藥[M].第3版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2008：254.

[5]姜宏，施廣飛，朱珠，等.川芎嗪對心血管作用研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學，2007，12(5):484-487.

[6]胡國芬，王建平.川芎嗪的藥理作用及臨床應用進展[J].中國藥物與臨床，2006，6（10）：773-774.

編輯/哈濤