恩度聯(lián)合TACE并持續(xù)恩度靜脈滴注治療原發(fā)性肝癌臨床觀察

摘要：目的觀察肝動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）介入栓塞，并在術(shù)后持續(xù)靜脈滴注恩度治療原發(fā)性肝細胞癌的療效及其安全性。方法99例原發(fā)性肝細胞癌患者接受肝動脈化療栓塞聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素介入治療，治療方案為TACE聯(lián)合恩度介入栓塞，并在栓塞后第2d持續(xù)靜脈滴注恩度7d。觀察治療后不良反應(yīng)和近期療效，以評價治療的安全性和有效性。結(jié)果99例原發(fā)性肝細胞癌患者接受肝動脈化療栓塞聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素介入治療后，按照RECIST標準評價療效，近期療效顯示，完全緩解3例，部分緩解63例，疾病穩(wěn)定27例，疾病進展6例，有效率為66.7%，疾病控制率為94.0%。主要不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，惡心嘔吐，白細胞降低，主要與化療藥物有關(guān)，恩度引起的心臟毒性有5例，均為輕微一過性的，未發(fā)生嚴重的治療相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)論肝動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）介入栓塞，并在術(shù)后持續(xù)靜脈滴注恩度治療原發(fā)性肝細胞癌是安全有效的，值得臨床進一步推廣試用。

關(guān)鍵詞：恩度；TACE;肝癌原發(fā)性肝癌 (hepatocelluar carcinoma，HCC) 是常見的富血管性惡性腫瘤，在我國發(fā)病率和死亡率均極高，且大部分 HCC患者在就診時已失去手術(shù)機會。傳統(tǒng)的細胞毒性化療對HCC沒有明確的效果，對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的 HCC 還缺乏有效的全身治療手段，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)是目前肝癌治療首選的非手術(shù)治療方法。影響TACE的療效的重要因素之一就是由于TACE術(shù)后腫瘤血管新生與腫瘤乏氧[1]，其中血管發(fā)生的調(diào)節(jié)通路成為重要的靶點之一[2]。重組人血管內(nèi)皮抑制素(商品名為Endostar，恩度)是我國自主研發(fā)的生物一類新藥[3]，能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的升高，從而抑制腫瘤新生血管形成。滕皋軍教授研究證實[4]，恩度聯(lián)合TACE能夠改善TACE引起的乏氧和VEGF升高等問題，減少肝動脈供血，縮小腫瘤體積。然而，關(guān)于TACE聯(lián)合恩度介入栓塞后，并在術(shù)后持續(xù)靜脈滴注恩度治療原發(fā)性肝細胞癌的療效報道較少，我們回顧性分析了99例初治HCC患者應(yīng)用恩度聯(lián)合TACE治療的療效，總結(jié)如下。

1資料與方法

1.1一般資料2010年9月~2013年9月入住本科的原發(fā)性HCC患者，手術(shù)無法切除，欲行肝動脈化療栓塞患者；經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)診斷明確； KPS體能狀態(tài)評分≥70；肝功能 Child- Pugh分級為A級和B級；無骨髓抑制，無遠處轉(zhuǎn)移；術(shù)前未行其他治療，病灶最大致敬不超過12cm。最終，共有99例入組，見表1。

1.2方法手術(shù)日行Seldingers法經(jīng)股動脈穿刺插管至腹腔干及腸系膜上動脈后造影，明確腫瘤供血動脈后超選擇性插管至腫瘤供血動脈，先以灌注5-FU 1.0g+奧沙利鉑130mg/m2，后使用恩度15~30mg+碘油5～20mL制成混懸液后栓塞，最后用明膠海綿顆?；驐l進行栓塞。術(shù)后第2d應(yīng)用恩度15mg+生理鹽500mL，緩慢靜脈滴注7d后停止。

1.3療效評價標準按照WHO制定的RECIST實體瘤療效評價標準，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進展(PD)，以(CR+PR) /總體為有效率(RR)，(CR+PR+SD) /總體為疾病控制率(DCR)。

1.4不良反應(yīng)評價標準治療結(jié)束后4w，毒副反應(yīng)評價按照NCI-CTC 3.0版毒副反應(yīng)判定標準進行評價。觀察治療過程中的毒副作用。主要觀察生化功能和骨髓抑制情況，惡心嘔吐等情況，心電圖等的變化，

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用描述性統(tǒng)計法 。

2結(jié)果

2.1療效99例患者均可評價近期療效，完全緩解3例，部分緩解63例，疾病穩(wěn)定27例，疾病進展6例，有效率為66.7%，疾病控制率為94.0%。6例疾病進展患者中，1例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，1 例發(fā)生門靜脈轉(zhuǎn)移，其余4例均為局部進展。

2.2由于治療過程中應(yīng)用化療藥物，所以不良反應(yīng)的觀察主要集中在恩度的心臟毒性方面。5例患者出現(xiàn)胸悶不適，但均無心電圖改變，無心絞痛及心律失常等不良反應(yīng)，藥物簡單處理后癥狀緩解，不影響繼續(xù)使用。主要不良反應(yīng)包括Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，白細胞輕度減少和谷草氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，主要與化療藥物有關(guān)，并不影響繼續(xù)按方案用藥。

3討論

1971年Folkman教授提出抗血管生成治療（Anti-angiogenesis therapies）理念，提示實體瘤的治療到達一個新的領(lǐng)域。所涉及的理念主要內(nèi)容為[5]，血管生成過程是受嚴密調(diào)控的過程，該過程處于血管生成促進因子和血管生成抑制因子的共同調(diào)控之下。最初，1~2mm以下腫瘤周圍沒有血管，只能從體液中獲得營養(yǎng)，當腫瘤繼續(xù)生長時，腫瘤開始分泌促血管生長因子，血管新生開始，新生的血管將腫瘤包圍，為腫瘤的生長提供營養(yǎng)，同時腫瘤細胞進入血管內(nèi)，并隨循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至遠處。腫瘤需要新生血管供應(yīng)營養(yǎng)才能高速增殖，癌細胞也可以通過血管擴散，因此通過阻斷新生血管生成，就可能達到控制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的目的。 根據(jù)血管生成過程所設(shè)計出的血管生成抑制劑，可針對血管生成過程中的某一環(huán)節(jié)阻斷腫瘤血管的生成。抗血管生成藥物也成為研發(fā)的熱點，包括貝伐珠單抗、索拉菲尼和恩度等產(chǎn)品相繼問世，它們具有毒性小、抗瘤譜廣和不易耐藥等優(yōu)點[6]。但是對腫瘤細胞和已經(jīng)形成的腫瘤血管沒有直接的破壞作用，往往需要聯(lián)合化療才會顯示較好的療效[7]。重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-endostatin，商品名：恩度）是我國學(xué)者羅永章研發(fā)的一類生物新藥。它是在內(nèi)皮抑制素的氨基端加上9個氨基酸序列[8]。多中心 III 期臨床試驗證明，重組人血管內(nèi)皮抑制素與 NP 化療方案聯(lián)合可顯著提高晚期非小細胞肺癌（Non-small cell lung carcinoma， NSCLC）患者的療效，包括TTP，OS，ORR等，同時不增加不良反應(yīng)[3]。理論上，TACE 與抗血管生成藥物具有互補性。首先，TACE 阻止肝動脈血供，但是肝內(nèi)腫瘤細胞因為在乏氧的條件下，會自動分泌VEGF，進而促進血管生成，為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件，而抗腫瘤血管生成藥物則能抑制VEGF表達，下調(diào)血管生成因子抑制血管生成。而在另一方面，抗血管生成藥物因其低毒，對腫瘤細胞新生腫瘤血管沒有直接破壞作用。恩度聯(lián)合TACE的療效目前已經(jīng)得到較為廣泛的認可，但是對于在恩度聯(lián)合TACE術(shù)后持續(xù)靜脈滴注恩度的有效性目前探索性的研究和報道極少？為了驗證這個問題我們設(shè)計本課題。我們將恩度與碘化油混合成混懸液后行肝動脈栓塞，一方面碘化油直接阻斷癌組織的供血動脈而使腫瘤細胞缺血死亡，另一方面利用化療藥物對血管內(nèi)皮的損傷作用使血管閉塞 ，并具有對腫瘤細胞的化療藥物毒性作用使腫瘤細胞壞死，同時利用恩度的抗腫瘤血管生成作用，通過分子水平抑制腫瘤血管生成，使腫瘤血管內(nèi)皮細胞休眠、衰老或凋亡，從而間接抑制癌細胞的生長。本課題以肝動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）介入栓塞，并在術(shù)后持續(xù)靜脈滴注恩度治療原發(fā)性肝細胞癌，評價聯(lián)合治療的安全性和有效性，有效率為66.7%，疾病控制率為94.0%。是安全有效的，值得臨床進一步推廣試用。

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編輯/孫杰