兒童哮喘診治中FeNO測(cè)定的臨床價(jià)值

摘要：目的探討呼出一氧化氮（FeNO）在兒童哮喘診治中的意義。方法選取哮喘兒童72例，分為FeNO組GINA組。比較兩組患兒病情嚴(yán)重程度評(píng)分（ASS）、抗生素使用率及診療花費(fèi)。結(jié)果FeNO組在6個(gè)月(G2)、1年后(G3)FeNO值分別為29±12ppb、16±7ppb，較治療前(G1)FeNO值明顯下降；在研究初始兩組ASS、抗生素使用率（%）和診療花費(fèi)/月無(wú)明顯差別（P＞0.05），F(xiàn)eNO組ASS在6個(gè)月(G2)、1年后(G3)分別為0.52±0.46、0.65±0.49，較GINA組明顯下降(P＜0.01)；抗生素使用率（%）和診療花費(fèi)/月在6個(gè)月(G2)、1年后(G3)均較GINA組明顯下降（P＜0.01）。結(jié)論動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)哮喘兒童的FENO值，可預(yù)測(cè)哮喘兒童發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，判斷患兒哮喘發(fā)作與感染的關(guān)系，減少哮喘兒童抗生素的使用率，降低診治哮喘的費(fèi)用。

關(guān)鍵詞：FeNO;兒童;哮喘

Clinical Value of Fraction of Exhaled Nitric Oxide in the Diagnosis and Treatment of Childhood Asthma

CHEN Yu，TANG Li-wei，LU Tian-tian

(Department of Pediatric ，Shanghai Hongkou District Jiangwan Hospital，Shanghai 200434，China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the value of fraction of exhaled nitric oxide in the diagnosis and treatment of childhood asthma. Methods72 children with asthma were were divided into FeNO group and GINA group. Compare two groups of children with the Asthma Severity score (ASS)， the antibiotic usage rate and the charge for diagnosis and treatment. ResultsThe mean FeNO were 29±12ppb、16±7ppb at 6 months and 1 year after， distinctly decreased compared with the mean FeNO group at the start study(P＜0.05 ). It did not show any significant diffierence between the two groups at the start of the study in ASS ， the antibiotic usage rate and the charge for diagnosis and treatment（P＞0.05）. ASS mean values significantly decrease in the FeNO group at G2 (0.52±0.46) and G3 (0.65±0.49) compared with the GINA group. Both the antibiotic usage rate and the charge for diagnosis and treatment were in the FeNO group at G2 and G3 ignificantly decrease in the FeNO group compared with the GINA group（P＜0.01）. ConclusionContinuous monitoring of FeNO can predict the risk of asthma attack in children， judge the relationship between the asthma attack in children and infection. and reduce the antibiotic usage rate and the charge for diagnosis and treatment

Key words：Exhaled nitric oxide; Asthma; Child哮喘是一種特異性疾病，病理生理學(xué)表現(xiàn)多樣，F(xiàn)ENO可做為判斷哮喘不同表現(xiàn)型的手段。技術(shù)的發(fā)展、標(biāo)準(zhǔn)化使FENO測(cè)試趨于簡(jiǎn)單化，在不同的情況下，F(xiàn)ENO測(cè)試都容易進(jìn)行，在應(yīng)用兒童哮喘的診斷和管理監(jiān)控方面有很大的前景。FENO可以作為停止吸入激素后預(yù)測(cè)哮喘復(fù)發(fā)的早期標(biāo)志物、指導(dǎo)治療及調(diào)整吸入激素劑量，減少患者吸入激素劑量，而不會(huì)增加患者急性發(fā)作的次數(shù)，從而全面提高哮喘兒童的生活質(zhì)量，減少抗生素濫用，降低哮喘兒童家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

呼出氣一氧化氮（Fraction of exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）測(cè)定是診斷氣道炎的一種定量的、非侵入的、簡(jiǎn)單的以及安全的方法，它為診斷呼吸道疾病，包括哮喘，提供了一種新手段，測(cè)定易于進(jìn)行，可以應(yīng)用到哮喘的診斷和治療管理。最近的研究表明，F(xiàn)eNO在預(yù)測(cè)哮喘發(fā)作和哮喘加重都是有幫助的。

美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ATS/ERS）已將FeNO的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，推薦FeNO為哮喘氣道炎癥監(jiān)測(cè)指標(biāo)，以20ppb為兒童FeNO的正常值[1]。由于大多數(shù)的研究已在成年人群進(jìn)行的，需要更多的研究來(lái)證實(shí)NO測(cè)定在兒童哮喘診斷和管理的有效性。本研究旨在通過(guò)對(duì)哮喘兒童FeNO 的動(dòng)態(tài)測(cè)量，用以進(jìn)行指導(dǎo)兒童哮喘的治療，并與對(duì)照組（GINA組-只根據(jù)GINA指南來(lái)進(jìn)行治療）比較，來(lái)探索FeNO在兒童哮喘的控制和管理中的臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料依據(jù)2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)，選取2012年4月～2013年12月我院兒科5~14歲哮喘兒童72例，分為FeNO組GINA組各36例。FeNO組患兒定期進(jìn)行FeNO測(cè)定，并根據(jù)FeNO測(cè)定值對(duì)小兒的診斷進(jìn)行判斷，并用以指導(dǎo)治療；GINA組治療只根據(jù)GINA指南來(lái)進(jìn)行。兩組患兒特點(diǎn)見表1。

FeNO組納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》；②家長(zhǎng)及患兒隨訪依從性好，可長(zhǎng)期配合堅(jiān)持定期進(jìn)行FeNO監(jiān)測(cè)；③以吸入糖皮質(zhì)激素為主要方法治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法配合完成兒童肺功能和FeNO測(cè)定；②近期有全身激素史；③合并有其他肺部慢性疾患。入組FeNO組患兒定期測(cè)定FeNO，并記錄數(shù)據(jù)。

1.2方法對(duì)FeNO組哮喘兒童根據(jù)\"美國(guó)胸科學(xué)會(huì)官方臨床指南：呼出氣NO（FENO）臨床解讀\"[3]指導(dǎo)臨床診斷和治療（FeNO值<20ppb：不可能是嗜酸性炎癥，ICS不敏感；>35ppb：可能是嗜酸性炎癥，ICS敏感； 20~35ppb：必須結(jié)合臨床資料慎重解讀）；而GINA組哮喘兒童的治療主要依據(jù)臨床癥狀，短效β2受體激動(dòng)劑、肺功能測(cè)定，只按照GINA指南[4]進(jìn)行治療。

所有研究對(duì)象均在研究初始、6個(gè)月后及1年后進(jìn)行評(píng)估。設(shè)計(jì)臨床病例觀察表記錄表，記錄兩組患兒病情嚴(yán)重程度評(píng)分（Asthma Severity score，ASS）、抗生素使用率及診療花費(fèi)等。

哮喘嚴(yán)重程度評(píng)分ASS①哮喘控制， 0分；②哮喘間歇發(fā)作，1分；③輕中度哮喘持續(xù)和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘，2分；④重度哮喘持續(xù)，3分。

1.3 FeNO檢測(cè)采用瑞典尼爾斯(NIOX)呼出一氧化氮測(cè)定系統(tǒng)，根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)推薦的FeNO標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)定程序進(jìn)行：囑哮喘兒童坐好，呼氣至殘氣位；對(duì)著口器深吸氣（此氣體經(jīng)過(guò)專用過(guò)濾器后去除外源性NO）至最大肺活量； 緩慢持續(xù)呼氣，使電腦屏幕動(dòng)畫顯示的氣球渡過(guò)對(duì)岸；自動(dòng)計(jì)算，定量顯示結(jié)果；重復(fù)測(cè)3次，測(cè)定兩次間隔時(shí)間30s以上，平均變異<5%則接受，取3次的平均值為測(cè)定值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行資料分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。對(duì)FeNO組患兒治療前、治療6個(gè)月后及1年后測(cè)定的FeNO值進(jìn)行比較，多組間的FeNO均值比較采用方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義。

2結(jié)果

2.1 FeNO組在6個(gè)月、1年后FeNO值分別為（29±12）ppb、（16±7）ppb，較治療前FeNO值（41±18）ppb明顯下降（見表2），36例患兒中27例患兒哮喘達(dá)到控制水平，9例部分控制。

2.2 FeNO組ASS、抗生素使用率、診療花費(fèi)/月在研究初始與GINA組比較無(wú)明顯差別，ASS在6月、1年后分別為0.52、0.65，較GINA組0.97、0.91明顯下降；抗生素使用率（%）在6月、1年后分別為51.5%±15.2%、26.5%±10.8%，較GINA組82.4%±11.3%、77.9%±9.9%明顯下降；診療花費(fèi)/月在6月、1年后分別為（846±376）元、（568±125）元，較GINA組（1044±470）元、（1090±388）元明顯下降，見表3。

3討論

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是兒童常見的慢性呼吸道疾病，近幾十年年以來(lái)，兒童哮喘的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響哮喘兒童的生命質(zhì)量，尋找一種無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便并具有特異性的，反映哮喘氣道炎癥存在及嚴(yán)重性的指標(biāo)，將對(duì)哮喘早期治療、ICS使用劑量及療程方面具有重要指導(dǎo)作用。

近年來(lái)，NO作為動(dòng)物和人產(chǎn)生的一種生物中介物在臨床中的重要性也已被意識(shí)到[5，6]。NO幾乎存在于所有哺乳類動(dòng)物的器官系統(tǒng)中，主要由肺產(chǎn)生。它還存在于人類的呼出氣中[7]。NO在肺生物學(xué)幾乎所有方面都發(fā)揮了關(guān)鍵作用，已經(jīng)被應(yīng)用于包括哮喘在內(nèi)的一些肺疾病的病理生理學(xué)[8]。NO在肺/氣道中的功能和影響可反映其作為血管擴(kuò)張、支氣管擴(kuò)張、神經(jīng)傳遞、炎癥介質(zhì)的關(guān)鍵作用[7]。哮喘患者呼出氣中NO水平高，呼吸道上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮酶（NOS2）濃度高，這表明NO與哮喘發(fā)病機(jī)理有關(guān)[9]。一方面，NO作為一種促炎中介物可誘發(fā)氣道高反應(yīng)（AHR）[8，10]。另一方面，NO又是平滑肌松弛時(shí)產(chǎn)生的中介物，可阻礙AHR[8，11]。在呼出氣中，NO產(chǎn)生于呼吸道上皮，是炎癥后NOS2激活而產(chǎn)生的。因此，呼出氣NO可以作為氣道炎間接指示物。一氧化氮(nitricOxide，NO)是機(jī)體內(nèi)重要的內(nèi)源性調(diào)控分子。1993年，Alving[12]及同事發(fā)現(xiàn)，哮喘患者呼出氣體中的一氧化氮濃度會(huì)增高。現(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)顯示，測(cè)定呼出的一氧化氮濃度是一種有效的、非創(chuàng)傷性評(píng)估炎性呼吸道疾病的方法，支氣管痙攣本身并不會(huì)引起呼出氣一氧化氮濃度的升高，但如果合并有炎癥呼出氣一氧化氮濃度將升高。因此，呼出氣一氧化氮在哮喘的鑒別診斷及指導(dǎo)皮質(zhì)激素使用方面均發(fā)揮著重要作用。

Jones等對(duì)78例使用激素治療的中度哮喘患者跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)FENO檢測(cè)的水平和患者的癥狀、FEV，及痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯相關(guān)。Harkins等隨訪了22例哮喘患者，其中12例患者2w內(nèi)出現(xiàn)癥狀加重。他們發(fā)現(xiàn)與患者的肺功能、峰流速、藥物使用及癥狀相比，F(xiàn)ENO水平是唯一對(duì)預(yù)測(cè)病情發(fā)展有顯著意義的指標(biāo)。另一項(xiàng)對(duì)40例無(wú)癥狀的哮喘兒童研究發(fā)現(xiàn)，停止吸入激素后復(fù)發(fā)的患兒第2w和第4w的FENO檢測(cè)明顯高于未復(fù)發(fā)兒童[3]。

有研究證實(shí)，F(xiàn)eNO測(cè)量提供了診斷準(zhǔn)確性明顯高于肺功能測(cè)試[13]，并且其診斷價(jià)值與常規(guī)支氣管激發(fā)試驗(yàn)相當(dāng)[14]。FENO的重要性在于確定激素反應(yīng)，而不是精確的臨床診斷。激素反應(yīng)信息更有臨床意義，因?yàn)樗古R床醫(yī)生能夠避免經(jīng)驗(yàn)性\"激素試驗(yàn)\"或不必要的長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療。

本研究結(jié)果顯示，通過(guò)監(jiān)測(cè)哮喘兒童FENO值，根據(jù)\"美國(guó)胸科學(xué)會(huì)官方臨床指南：呼出氣NO（FENO）臨床解讀\"[3]指導(dǎo)臨床診斷和治療，可以迅速控制兒童哮喘癥狀，減輕兒童發(fā)作嚴(yán)重程度（哮喘嚴(yán)重程度評(píng)分ASS較GINA組明顯降低），通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)哮喘兒童的FENO值，預(yù)測(cè)哮喘兒童是否有發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，提早進(jìn)行干預(yù)，防止病情加重；通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)哮喘兒童的FENO值，還可以判斷患兒哮喘發(fā)作與感染的關(guān)系，大大減少了哮喘兒童抗生素的使用率，同時(shí)顯著降低了診治哮喘的費(fèi)用。

眾所周知，哮喘是一種特異性疾病，病理生理學(xué)表現(xiàn)多樣，F(xiàn)ENO可做為判斷哮喘不同表現(xiàn)型的手段。技術(shù)的發(fā)展、標(biāo)準(zhǔn)化使FENO測(cè)試趨于簡(jiǎn)單化，在不同的情況下，F(xiàn)ENO測(cè)試都容易進(jìn)行，在應(yīng)用兒童哮喘的診斷和管理監(jiān)控方面有很大的前景。FENO可以作為停止吸入激素后預(yù)測(cè)哮喘復(fù)發(fā)的早期標(biāo)志物、指導(dǎo)治療及調(diào)整吸入激素劑量，減少患者吸入激素劑量，而不會(huì)增加患者急性發(fā)作的次數(shù)，從而全面提高哮喘兒童的生活質(zhì)量，減少抗生素濫用，降低哮喘兒童家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn):

[1]American Thoracic Society， European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized proceduires for the online and offonline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide[J]. Am J Respir Crit Care Med，2005，171(8):912-930.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志，2008，46（10）：745-753.

[3]Dweik RA， Boggs PB， Erzurum SC，et al.An Official ATS Clinical Practice Guideline：Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels(FENO) for Clinical Applications[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，184(5):602-615.

[4]GINA World Report 2006，\"Global Strategy for Asthma Management and Prevention\"， http://www.ginaasthma.it/ or http://www.gianasthma.com/ or http://www.ginaasthma.org/.

[5]Ignarro LJ，Buga GM，Wood KS，et al. Endothelium-derived relaxing factor produced and from artery and vein is nitric oxide[J].Proc Natl Acad Sci USA，1987，84:9265-9269.

[6]Palmer RM， Ashton DS， Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine[J].Nature，1988，333:664-666.

[7]Nathan C， Xie QW. Nitric oxide synthases: roles， tolls， and controls. Cell 1994，78:915-918.

[8]Dweik RA，Comhair SA，Gaston B， et al. NO chemical events in the human airway during the immediate and late antigen-induced asthmatic response[J].Proc Natl Acad Sci USA 2001，98:2622-2627.

[9]Guo FH， Comhair SA， Zheng S， et al. Molecular mechanisms of increased nitric oxide (NO) in asthma:evidence for transcriptional and post-translational regulation of NO synthesis[J].J Immunol，2000，164:5970-5980.

[10]Reid DW， Johns DP， Feltis B， et al. Exhaled nitric oxide continues to reflect airway hyperresponsiveness and disease activity in inhaled corticosteroid-treated adult asthmatic patients[J].Respirology，2003，8:479-486.

[11]De Sanctis GT， MacLean JA， Hamada K， et al. Contribution of nitric oxide synthases 1， 2， and 3 to airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine model of asthma[J]. J Exp Med，1999，189:1621-1630.

[12]Alving K，Weitzberg E，Lundberg JM．Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics[J].Eur Re-spir J，1993，6：1368-1370

[13]Smith AD， Cowan JO， Filsell S， et al. Diagnosing asthma: comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests[J].Am J Respir Crit Care Med，2004，169:473-478.

[14]Berkman N，Avital A， Breuer R， et al. Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma:comparison with bronchial provocation tests[J].Thorax，2005，60:383-388.

編輯/申磊