大環(huán)內酯類抗生素用于哮喘治療的研究

摘要：支氣管哮喘作為臨床最常見的慢性病之一，嚴重威脅著人們的健康。大環(huán)內酯類抗生素除具有抗感染作用外，還可通過膜穩(wěn)定作用以及抗炎機制減輕哮喘癥狀并降低氣道高反應性，同時可通過抑制氣道粘液分泌等非抗菌作用，有效地減少哮喘的反復發(fā)作。這類抗生素主要是通過抑制炎性細胞和炎性細胞因子的作用對抗哮喘的氣道炎癥；對肺炎衣原體、肺炎支原體所致的持續(xù)和潛在哮喘也有一定的治療作用。

關鍵詞：大環(huán)內脂類；抗生素；哮喘 大環(huán)內酯類抗生素（Macrolides）是由鏈霉素產生的一種具有一定弱堿性的抗生素，由于其結構上存在一個含有內酯鍵的14、15、16元環(huán)，因而得名\"大環(huán)內酯\"[1]。長期的臨床實踐發(fā)現，大環(huán)內脂類抗生素不僅可用于治療嗜肺軍團菌﹑麥克達德軍團菌或其他軍團菌引起的肺炎及社區(qū)獲得性肺炎，以及一些由鏈球菌感染，棒狀桿菌感染，支原體、衣原體感染等病菌感染引發(fā)的疾病，還可用于支氣管哮喘等氣道非特異性炎癥的治療。本文作者通過參閱近年來國內外核心期刊上發(fā)表的關于大環(huán)內酯類抗生素在哮喘治療方面的應用，綜述了該種抗生素在哮喘方面的研究進展。

1大環(huán)內酯類抗生素治療哮喘的機制探討

支氣管哮喘 （Bronchial Asthma），簡稱哮喘， 是一種由肥大細胞、T淋巴細胞和嗜酸性粒細胞（EOS）等多種細胞參與的慢性氣道炎癥，臨床表現為多在夜間或凌晨發(fā)生的反復發(fā)作的喘息、胸悶、氣促或咳嗽，此外，易感人群易對各種激發(fā)因子具有氣道高反應性。近幾年來，支氣管哮喘的患病率和由其所引發(fā)的死亡率呈現逐年增加趨勢，僅在我國就高達1%，即約有1千萬以上哮喘患者承受著哮喘病痛的折磨[2]。由此可看出，支氣管哮喘，作為全球最常見的慢性疾病之一，嚴重威脅了公眾健康，降低了人們的生活質量。目前，對于該疾病的藥物治療，主要采用擬腎上腺素藥物、氨茶堿、β腎上腺受體激動劑、色甘酸二鈉、鈣拮抗劑、酮替芬、抗膽堿藥和抗過敏藥，即可單一用藥也可聯合用藥。但因長期應用，部分患者并不能產生良好的效果。

1.1細胞膜保護作用 大環(huán)內酯類抗生素的14元環(huán)、15元內酯環(huán)的疏水特性與機體的細胞內雙糖部分的親水特性可引起藥物微粒團的形成，促進血漿內帶有磷脂的大環(huán)內酯類抗生素與炎性細胞的細胞膜和細胞器的相互作用，由此可改變效應炎性細胞膜雙分子層的流動性和電荷等一些生物物理學特性[3]，進而會對與炎癥反應有關的轉錄和代謝途徑產生不利的影響。因此產生的膜穩(wěn)定作用對于大環(huán)內酯類抗生素的抗炎作用具有重要意義。

張曉冬等[4]人考察了14元、15元大環(huán)內酯類抗生素及抗銅綠假單胞菌藥物對銅綠假單胞菌的生物膜的清除作用，研究發(fā)現14、15元環(huán)大環(huán)內酯類對銅綠假單胞菌的生物膜多糖的主要成分藻酸鹽具有明顯抑制作用，克拉霉素和琥乙紅霉素可降低生物膜中蛋白質、多糖和藻酸鹽水平。阿奇霉素對銅綠假單胞菌的生物膜作用最強，作者認為其抑制作用主要是通過對鳥苷二磷酸-D-甘露糖脫氫酶的抑制作用而實現對生物膜的作用。

1.2抗炎作用 近年來的研究發(fā)現[5]，哮喘患者長期口服小劑量大環(huán)內酯類抗生素可降低氣道高反應性，這表明了大環(huán)內酯類抗生素在抗菌的同時還能實現抗炎作用。筆者將其抗炎機理歸納為四個\"抑制\"，即抑制中性粒細胞的趨化及氧化物的產生；抑制在哮喘炎癥反應中起介導作用的細胞因子的產生；抑制巨噬細胞產生腫瘤壞死因子-α（TNF-α），TNF-α能誘導一系列與炎癥有關的細胞因子參與哮喘的發(fā)?。灰种剖人嵝粤＜毎尫虐捉樗?8（IL-8），IL-8能夠促進各種炎性細胞在氣道內聚集，增加氣道高敏反應。

Sato等[6]提出紅霉素可調節(jié)嗜酸性粒細胞趨化素的生長，人肺纖維細胞HFL-1細胞株可通過腫瘤壞死因子-α和IL-1β的刺激釋放GM-CSF和通過正常T細胞表達和分泌，細胞激活后被調節(jié)的趨化因子(RANTES)，研究顯示，紅霉素可通過HFL-1細胞株抑制趨化性細胞因子GM-CSF和RANTES的釋放，并抑制嗜酸性粒細胞的趨化活性，進而影響其聚集。

不同的大環(huán)內酯類抗生素對不同炎性介質的代謝具有不同的影響。有研究發(fā)現，紅霉素可以減少由小鼠肺泡巨噬細胞產生的中性粒細胞趨化素，中性粒細胞趨化素在小鼠體內的作用類似于人體內的IL-8。14元環(huán)大環(huán)內酯類抗生素可以抑制特異性個體的嗜酸性粒細胞釋放的IL-8?？死顾啬芤种艻L-8基因表達，其抑制強度與藥量和時間有關。羅紅霉素能抑制肥大細胞炎性細胞因子產物腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。在一個治療劑量且無細胞毒性的藥物濃度下，紅霉素和克拉霉素可抑制人支氣管上皮細胞內皮素-1 mRNA的表 達[7]。

1.3抑制黏液分泌作用 氣道黏液高分泌是包括支氣管哮喘在內的多種呼吸道慢性炎癥疾病的重要特征。在慢性炎癥狀態(tài)下，黏蛋白分泌異常，此外，呼吸道腔內黏液纖毛清除功能障礙，直接導致呼吸道細菌定植、黏液栓形成和氣體交換障礙。許多研究表明，大環(huán)內酯類藥物具有明顯的抑制粘液分泌作用，它能減少哮喘、慢支等患者痰中的膿液，減少并改善化膿性鼻炎患者鼻粘液的量和物理特性。但其作用機制目前尚不明確。

歐等[8]人考察了大環(huán)內酯類抗生素對氣道粘液高分泌過程的調控作用，通過在大鼠體內注入脂多糖建立氣道粘液高分泌模型，隨后對該模型分別給予羅紅霉素(1~10 mg/Kg)、阿莫西林(40 mg/Kg)和交沙霉素(10 mg/Kg)管喂4 d。隨后提取肺組織和支氣管肺泡灌洗液(BALF)，檢測炎性細胞因子[白細胞介素1β(IL-1β)、IL-8和腫瘤壞死因子-α]、黏蛋白、Muc5ac和核因子-κB (NF-κB)等的表達水平。結果顯示，脂多糖的刺激可以使大鼠氣道上皮Muc5ac蛋白和mRNA表達增高，使BALF中性粒細胞增高、黏蛋白含量增多、炎性細胞因子(IL-1β、IL-8和TNF-α)表達增加。同時氣道上皮細胞胞漿NF-κB表達和NF-κB入核率均增高，這是得以成功建立氣道粘液高分泌模型的原因。羅紅霉素(5和10 mg/Kg)可以抑制由脂多糖導致的Muc5ac高表達和NF-κB的核內轉移，抑制肺組織內中性粒細胞聚集和肺泡灌洗液中性粒細胞的數量以及炎性細胞因子水平。NF-κB的入核率與細胞因子、Muc5ac mRNA水平呈正相關關系。交沙霉素組和阿莫西林組未觀察到類似結果。作者同時研究了其調控機制，結果表明羅紅霉素可以抑制LPS所致的肺組織炎癥反應和氣道黏液高分泌狀態(tài)，其機制可能是部分通過抑制NF-κB活化、中性粒細胞聚集和炎性細胞因子釋放而發(fā)揮作用。

2大環(huán)內酯類抗生素與哮喘治療實踐

大環(huán)內酯類藥物作為一個有效的抗生素，現已被廣泛應用于呼吸道感染性疾病的治療。Amayasu等[9]報道，對成人過敏性哮喘患者進行克拉霉素為期2個月的治療，口服200 mg/次，2次/d，患者癥狀、血及痰中嗜酸性粒細胞計數及痰中嗜酸細胞陽離子蛋白均明顯降低。

總結發(fā)現，大環(huán)內酯類藥物還可降低哮喘患者的氣道高反應性，改善哮喘患者痰的質量和促進氣道分泌物的良好清除。Amayasu等[10]對17例輕中度哮喘患者用克拉霉素進行治療，200 mg/次，2次/d，共計2個月。結果表明，治療后甲膽堿的PD20明顯改善，同時血和痰中的EOS計數和痰中嗜酸性粒細胞陽離子蛋白水平也都有明顯下降。

3結論

綜上所述，大環(huán)內酯類抗生素可通過特異的細胞膜保護作用、抗炎抗感染、抑制黏液分泌等作用協(xié)助發(fā)揮抗哮喘的作用。但是，我們不應忽視大環(huán)內酯類藥物其本身作為一種抗生素，長期應用勢必會引起細菌耐藥以及菌群失調。因此，大環(huán)內酯類藥物在支氣管哮喘中的應用仍有許多研究要做。

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編輯/肖慧