CTGF與疾病纖維化的研究

結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF） 是一種富含半胱氨酸的多肽， 屬即刻早期基因CCN（CTGF、Cyr61、nov）家族成員之一。是目前發(fā)現(xiàn)的新的致纖維化因子，被視為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）的下游效應(yīng)遞質(zhì)，具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及參與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）產(chǎn)生、積聚等功能[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，CTGF的異常高表達(dá)在肝、腎、心、肺等疾病纖維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用，已成為多種疾病纖維化新的研究熱點(diǎn)。本文就這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

1 CTGF與肝纖維化

肝纖維化是由各種致病因素導(dǎo)致的肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過(guò)度沉積的病理過(guò)程。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）是目前已知的最重要的致肝纖維化的細(xì)胞因子之一[2]，CTGF作為其下游因子，介導(dǎo)了TGF-β的促ECM產(chǎn)生和積聚作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)[4]：在肝纖維化大鼠模型中，CTGF mRNA的水平明顯高于正常對(duì)照組，且與肝纖維化進(jìn)展程度相平行，證實(shí)了CTGF與肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。并有研究證實(shí)在人類正常肝組織中僅在匯管區(qū)梭狀細(xì)胞中可檢測(cè)到少量CTGF mRNA，而硬化的肝組織內(nèi)CTGF mRNA與TGF-β1 mRNA表達(dá)較正常肝組織分別增加6.5倍和7.8倍，二者上升水平與病理上肝硬化進(jìn)展程度呈平行關(guān)系[5]。而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CTGF主要表達(dá)在肝臟纖維間隔中的成纖維細(xì)胞、MFBs及HSC內(nèi)，而HSC是CTGF的主要來(lái)源細(xì)胞[6]，人及實(shí)驗(yàn)性肝纖維化與HSC中CTGFmRNA上調(diào)相關(guān)，TGF-β通過(guò)不同的信號(hào)通路刺激CTGFmRNA的表達(dá)，促進(jìn)Ⅰ型膠原mRNA表達(dá)及ECM積聚，CTGF表達(dá)上調(diào)可能是HSC激活的一個(gè)中心通道。所以根據(jù)CTGF在肝組織中的作用而采用針對(duì)性治療，降低CTGF的表達(dá)，特異性的阻斷TGF-β致纖維化的的負(fù)面效應(yīng)，抑制HSC活化增殖轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞，減少ECM產(chǎn)生及沉積可能將成為肝纖維化治療方面一個(gè)新的靶點(diǎn)[7]。特別是Hao等[8]采用CTGF siRNA重組慢病毒抑制CTGF在肝星狀細(xì)胞和CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的表達(dá)的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：阻斷CTGF可明顯的抑制HSC的活化和增殖，降低TIMPs、MMP2、MMP9、Ⅰ型膠原，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可防止四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝纖維化。表明CTGF在肝纖維化發(fā)病中起關(guān)鍵作用，抑制CTGF可能是治療肝纖維化的有效方法。

2 CTGF與心肌纖維化

心肌纖維化（Myocardial Fibrosis，MF）是指心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖和膠原過(guò)度沉積，是多種心血管疾病共同的主要病理因素，最終導(dǎo)致心臟功能障礙和不可逆性心力衰竭。Chen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠心肌梗死后2～16w左心室和室間隔中CTGF及TGF-βmRNA表達(dá)顯著上調(diào)，并與纖維連接蛋白、I型膠原和Ⅲ型膠原mRNA表達(dá)升高密切相關(guān)。且在確診為心肌缺血患者的心臟標(biāo)本中CTGF表達(dá)顯著上調(diào)，認(rèn)為CTGF介導(dǎo)了TGF-β信號(hào)通路，該基因在心臟的異常表達(dá)可以作為心肌纖維化的診斷指標(biāo)。而Finckenberg等[13]的研究結(jié)果表明CTGF可以通過(guò)血壓和鈣依賴磷酸酶途徑調(diào)節(jié)AngⅡ誘導(dǎo)的心臟纖維化。Koitabashi等[14]認(rèn)為：相比BNP，CTGF在心肌細(xì)胞中不成比例的增加在誘導(dǎo)心肌過(guò)度纖維化和舒張性心力衰竭的起關(guān)鍵作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CTGF能夠促進(jìn)心肌中成纖維細(xì)胞增殖，增強(qiáng)心肌成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞表型，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ ECM） 沉積，是導(dǎo)致心肌纖維化和心力衰竭的重要生長(zhǎng)因子[15，16]，CTGF與心肌纖維化關(guān)系密切，故可作為診斷和治療干預(yù)心肌纖維化的重要指標(biāo)[17]。

3 CTGF與腎纖維化

腎纖維化以細(xì)胞外基質(zhì)在腎間質(zhì)異常沉積、腎臟組織結(jié)構(gòu)破壞及功能喪失為特征，是多種慢性腎臟疾病最終導(dǎo)致腎功能衰竭的主要病理改變和共同通路。目前認(rèn)為，TGF-β是腎纖維化發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵因子 ，而CTGF作為TGF-β下游遞質(zhì)日趨成為腎纖維化研究熱點(diǎn)。Ito [18]等采用原位雜交方法研究65例人各種腎臟疾病的腎穿刺活檢標(biāo)本CTGF mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在重度系膜增生性病變的新月體性腎小球腎炎、IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化和糖尿病腎病等疾病中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子明顯上調(diào)，在慢性腎小管間質(zhì)損傷位點(diǎn)CTGF mRNA表達(dá)量增加，并與損傷程度相關(guān)。表明CTGF可能是一種常見(jiàn)的參與腎纖維化的生長(zhǎng)因子。在單側(cè)輸尿管結(jié)扎的大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腎組織中CTGF表達(dá)明顯上調(diào)，尤其腎間質(zhì)中CTGF的表達(dá)在間質(zhì)纖維化進(jìn)展中起重要作用，CTGF可能成為抗腎間質(zhì)纖維化的潛在治療靶點(diǎn)[19]。Cheng等研究發(fā)現(xiàn)CTGF在小鼠和人移植腎纖維化中起關(guān)鍵作用，認(rèn)為CTGF是移植腎纖維化潛在的生物標(biāo)志物和治療目標(biāo)。Adler等進(jìn)一步觀察了CTGF的單克隆抗體FG-3019對(duì)糖尿病患者的微量蛋白尿、蛋白尿的治療效果，發(fā)現(xiàn)其對(duì)糖尿病微量蛋白尿、蛋白尿均有不同程度的減輕。CTGF與腎纖維化疾病的嚴(yán)重程度和結(jié)果密切相關(guān)，可能具有診斷和預(yù)后價(jià)值。

4結(jié)論

CTGF作為一種重要的致纖維化因子，通過(guò)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞外基質(zhì)含量，是導(dǎo)致疾病纖維化的重要因素，特異性阻斷 CTGF的表達(dá)與合成已經(jīng)成為預(yù)防和治療疾病纖維化新的治療靶點(diǎn)和研究方向。

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編輯/申磊