冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病與炎癥反應(yīng)

摘要：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心病）為動(dòng)脈粥樣硬化（AS，arteriosclerosis）導(dǎo)致器官病變的最常見類型，是一種常見病，多發(fā)病，其病因尚不完全清楚。冠心病發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)后判斷一直是研究的重點(diǎn)。眾多的研究提示，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展直至斑塊不穩(wěn)定、破裂的最后階段都發(fā)揮至關(guān)重要的作用?，F(xiàn)就炎癥反應(yīng)與冠心病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：冠心??；炎癥反應(yīng)

隨著我國(guó)人民生活水平的提高及飲食習(xí)慣的改變，動(dòng)脈粥樣硬化（AS，arteriosclerosis）已成為我國(guó)成人主要的死亡原因，嚴(yán)重威脅著人類健康。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心?。┲赣捎诠跔顒?dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞導(dǎo)致心肌缺血，缺氧引起的心臟病，是一種常見病，多發(fā)病，其病因尚不完全清楚[1]。肯定的冠心病易患因素是血脂異常，高血壓，吸煙和糖尿病。其他易患因素包括體力活動(dòng)減少，肥胖，冠心病家族史，年齡，性別，凝血因子，高半胱氨酸血癥，酗酒和精神因素等[2]。冠心病發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)后判斷一直是研究的重點(diǎn)。關(guān)于AS 的發(fā)病機(jī)制先后有很多學(xué)說：脂肪浸潤(rùn)學(xué)說、血小板聚集和血栓形成學(xué)說、平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說、損傷-免疫反應(yīng)學(xué)說。眾多的研究提示，炎癥反應(yīng)在冠心病的發(fā)生與發(fā)展中具有重要作用。

1動(dòng)脈硬化是慢性炎癥過程

炎癥是損傷和抗損傷的統(tǒng)一過程，是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)。外源性和內(nèi)源性損傷因子均可引起機(jī)體細(xì)胞和組織各種各樣的損傷性變化，與此同時(shí)，機(jī)體局部和全身也發(fā)生一系列復(fù)雜的反應(yīng)，以局限和消滅損傷因子.清除和吸收壞死組織和細(xì)胞，并通過實(shí)質(zhì)和問質(zhì)細(xì)胞的再生修復(fù)損傷，這種機(jī)體的損傷和對(duì)損傷的復(fù)雜反應(yīng)構(gòu)成炎癥現(xiàn)象。炎癥的基本病理變化是變質(zhì)、滲出和增生。

冠心病是動(dòng)脈粥樣硬化（AS）導(dǎo)致器官病變的最常見類型，將導(dǎo)致管道阻塞和器官損傷。動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因素共同參與的病理過程。近年來眾多研究結(jié)論表明，動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)以血管壁的慢性炎癥反應(yīng)為基礎(chǔ)的疾病，即在一系列心血管危險(xiǎn)因素作用下，脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，細(xì)胞代謝產(chǎn)物和碎片沉積于大中動(dòng)脈內(nèi)壁，引起血管內(nèi)皮功能紊亂，動(dòng)脈管壁內(nèi)皮下免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，引發(fā)炎癥反應(yīng)，最終形成動(dòng)脈硬化斑塊[3-5]。疾病始于脂質(zhì)的堆積，并觸發(fā)其炎癥過程。單核細(xì)胞從血液中被吸引過來，隨之分化成巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬增多的低密度脂蛋白，形成泡沫細(xì)胞。這是動(dòng)脈硬化斑塊發(fā)展的第一個(gè)特征。炎癥介質(zhì)得到了提高，炎性標(biāo)記物的濃度明顯提高，其它的免疫分子也會(huì)被吸引過來，平滑肌細(xì)胞將被激活并受影響。硬化斑塊的進(jìn)一步發(fā)展是以細(xì)胞外脂質(zhì)沉積物、纖維素樣物質(zhì)和壞死物質(zhì)沉積的增多為特征的。這些巨噬細(xì)胞進(jìn)一步被激活，導(dǎo)致更大范圍的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的生成。因此，動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)炎癥過程。

炎癥產(chǎn)生大量炎性標(biāo)記物如C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-1（IJ-1）、白介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子。與動(dòng)脈硬化相關(guān)的炎性標(biāo)記物可通過斑塊上的炎癥和血管細(xì)胞直接產(chǎn)生，或在肝等其他重要器官產(chǎn)生。這些炎性標(biāo)記物為研究動(dòng)脈硬化提供依據(jù)。

2與動(dòng)脈硬化相關(guān)的炎癥因子

冠心病的發(fā)生發(fā)展包括三個(gè)相互聯(lián)系的病理生理過程，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成是基礎(chǔ)，斑塊破裂和冠狀動(dòng)脈痙攣均易發(fā)生在有粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈，并引起心絞痛、心肌梗死的癥狀。大量流行病學(xué)調(diào)查與臨床研究顯示炎性因子如c-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）與上述3個(gè)過程有一定的相關(guān)性[6]。

2.1 C-反應(yīng)蛋白（CRP） CRP是炎癥的重要標(biāo)志。CRP是一種主要由肝臟合成的蛋白質(zhì)，因其能與肺炎球菌細(xì)胞壁C-多糖發(fā)生沉淀反應(yīng)而得名，它是內(nèi)源性免疫反應(yīng)蛋白五聚環(huán)蛋白家族成員，血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等亦能誘導(dǎo)CRP表達(dá)合成。在鈣離子存在下，CRP結(jié)合的復(fù)合物作用于C1q，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成[7]。在冠心病患者中，CRP被認(rèn)為是預(yù)測(cè)心血管事件最有效的炎性標(biāo)記物。有實(shí)驗(yàn)表明，急性冠脈綜合癥患者中，CRP升高與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，尚未有實(shí)驗(yàn)證明，CRP水平的降低可以引起心血管事件的降低[8]。正常情況下CRP以微量形式存在，炎癥的急性期CRP濃度提高，而且CRP提高的水平和缺血應(yīng)激危險(xiǎn)因素的提高密切相關(guān)。流行病學(xué)研究顯示，CRP是獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素的心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子，且可以提示疾病的預(yù)后。它通過增加粘附分子的表達(dá)和調(diào)節(jié)MCP-1在AS的形成中起促進(jìn)作用。研究證明，CRP被證實(shí)能促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）凋亡，抑制血管生成，減少一氧化氮（NO）的合成，增強(qiáng)CD14誘導(dǎo)活化EPCs。CRP除了能促進(jìn)EPCs的活化，還能抑制骨髓內(nèi)皮母細(xì)胞的活性和分化，加重慢性缺 血[9-11]。

2.2白細(xì)胞介素（IL） 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，心血管事件中，一些細(xì)胞因子（如IL-6）、腫瘤壞死因子水平升高，它們是與炎性損傷、防御有關(guān)的體液和細(xì)胞免疫效應(yīng)的細(xì)胞因子。IL-6主要是由激活的淋巴細(xì)胞和其他活化的血管細(xì)胞合成的，有少量釋放到血液中。其在擴(kuò)大炎癥級(jí)聯(lián)中起核心作用。IL-6是急性期反應(yīng)的中心調(diào)節(jié)因子和CRP產(chǎn)生的決定因子。

2.3腫瘤壞死因子（TNF-α） 腫瘤壞死因子（TNF-α）可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、血管平滑肌細(xì)胞的遷移，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。陳圖剛等研究還發(fā)現(xiàn)TNF-α能降低EPCs增值、遷移、黏附、體外血管形成能力、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和eNOS含量。在內(nèi)皮細(xì)胞和EPCs中，eNOS可通過PI3 K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)與功能，這可能是TNF-α抑制EPCs增值及其各種功能的機(jī)制之一。

2.4同型半胱氨酸（Hcy） 近年大量研究表明，高同型半胱氨酸（HHcy）血癥能引起血管內(nèi)膜損傷，動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy是一種含硫基的4炭α氨基酸，屬于蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物。Hcy在體內(nèi)有四條代謝途徑：①甲基化途徑，5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的作用下生成N-5-甲基葉酸，進(jìn)一步提供一個(gè)甲醛與Hcy反應(yīng)生成蛋氨酸；②甲基化代謝途徑，甜菜堿提供一個(gè)甲基與Hcy反應(yīng)；③轉(zhuǎn)硫化途徑，Hcy與絲氨酸在胱硫酸β-合成酶催化下，以vitB6為輔酶，縮合成τ-胱硫醚；④直接釋放到細(xì)胞外液。Hcy通過氧化應(yīng)激，內(nèi)皮網(wǎng)應(yīng)激，干擾細(xì)胞L-精氨酸/No/Nos途徑，參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)以及低甲基化效應(yīng)等多種機(jī)制，對(duì)心臟，血管及血細(xì)胞等發(fā)揮廣泛的損傷作用。HHcy損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過氧化酶-1，超氧化物歧化酶的活性而增加有氧自由基，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物生成，降低內(nèi)皮細(xì)胞的抗羥自由基功能，增加內(nèi)皮細(xì)胞的氧化負(fù)荷導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。Hcy抑制內(nèi)皮細(xì)胞DNA的合成并改變多種基因表達(dá)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是基因表達(dá)蛋白質(zhì)進(jìn)行加工和修飾的場(chǎng)所。高水平Hcy可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷和氧化還原異常，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，使折疊蛋白質(zhì)中的二硫鍵斷裂，形成非折疊蛋白質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖受抑。氧化是Hcy主要的發(fā)病機(jī)制。目前有兩種觀點(diǎn)：①Hcy的高活性巰基自動(dòng)氧化導(dǎo)致細(xì)胞損害，②Hcy抑制細(xì)胞的抗氧化機(jī)制。Hcy含自由基的巰基，它決定氧化還原的特性，Hcy可以產(chǎn)生過氧化氫（H2O2）和超氧陰離子（O2-）。在存在NO的情況下，O2-可與NO生成更強(qiáng)的自由基-過氧亞硝酸鹽。Hcy呈濃度依賴性促進(jìn)心肌和血管平滑肌細(xì)胞H2O2和O2-的產(chǎn)生，抑制線粒體呼吸控制率，抑制線粒體鈣離子的攝取和線粒體超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性，導(dǎo)致H2O2和O2-的增加，促進(jìn)電子從呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ和Ⅲ部位漏出，并釋放還原型細(xì)胞色素C，導(dǎo)致H2O2和O2-生成，產(chǎn)生大量氧自由基和活性氧物質(zhì)，抑制血管舒張因子產(chǎn)生。Hcy活化炎癥細(xì)胞，可刺激巨噬細(xì)胞表達(dá)和分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá)單核細(xì)胞超化蛋白-1（MCP-1），白細(xì)胞介素-8，反E選擇素等增加人中性粒細(xì)胞氧自由基產(chǎn)生，強(qiáng)烈誘導(dǎo)白細(xì)胞和單核細(xì)胞移動(dòng)并遷移到內(nèi)皮下層，損傷血管內(nèi)皮。Hcy改變了肝細(xì)胞和腹腔巨噬細(xì)胞的脂蛋白代謝。增加其攝取修飾的低密度脂蛋白（LDL），Hcy的自氧化產(chǎn)物之一同型半胱氨酸硫內(nèi)脂可與LDL結(jié)合使其變成氧化型LDL，被內(nèi)皮細(xì)胞吞噬而轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致膽固醇沉積鈣化，同時(shí)釋放Hcy，產(chǎn)生自由基和脂質(zhì)過氧化物。朱軍慧等 觀察到Hcy能加速EPCs衰老，與其端粒酶失活有關(guān)。

2.5參與炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng) Hcy活化炎癥細(xì)胞，可刺激巨噬細(xì)胞表達(dá)和分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá)單核細(xì)胞超化蛋白-1（MCP-1），白細(xì)胞介素-8，反E選擇素等增加人中性粒細(xì)胞氧自由基產(chǎn)生，強(qiáng)烈誘導(dǎo)白細(xì)胞和單核細(xì)胞移動(dòng)并遷移到內(nèi)皮下層，損傷血管內(nèi)皮[2]。Hcy改變了肝細(xì)胞和腹腔巨噬細(xì)胞的脂蛋白代謝。增加其攝取修飾的低密度脂蛋白（LDL），Hcy的自氧化產(chǎn)物之一同型半胱氨酸硫內(nèi)脂可與LDL結(jié)合使其變成氧化型LDL，被內(nèi)皮細(xì)胞吞噬而轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致膽固醇沉積鈣化，同時(shí)釋放Hcy，產(chǎn)生自由基和脂質(zhì)過氧化物[3]。Hcy可通過濃度和時(shí)間依賴刺激人外周血單核細(xì)胞表達(dá)和分泌具有生物活性的趨化因子，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞氧化應(yīng)激免疫反應(yīng)[4]。

2.6高尿酸血癥 尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的主要產(chǎn)物。目前研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸與冠心病有著相關(guān)性，高尿酸血癥是冠心病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。Chen等對(duì)中國(guó)人群研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是心血管疾病死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但馬士新等 則得出相反的結(jié)論：血尿酸濃度升高可能只是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)標(biāo)志，而非冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尿酸與EPCs之間的關(guān)系，目前存在爭(zhēng)議。崔斌等發(fā)現(xiàn)冠心病患者EPCs數(shù)量、功能明顯低于對(duì)照組，隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的增加EPCs水平呈下降趨勢(shì)。而姜冬梅等分別用50、150、300 mg/L的尿酸與EPCs共培養(yǎng)來鑒定其數(shù)量及黏附能力，發(fā)現(xiàn)尿酸增加EPCs數(shù)量，改善EPCs增殖及黏附能力，且呈濃度及時(shí)間依賴性。

生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）可能是心血管系統(tǒng)中一個(gè)新的生物標(biāo)志物及心血管保護(hù)因子。GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β超家族成員之一，在損傷、炎癥、凋亡、細(xì)胞生存、腫瘤演進(jìn)等過程中被誘導(dǎo)表達(dá)，發(fā)揮抗炎、促凋亡或抗凋亡、抑制腫瘤生長(zhǎng)等作用，同時(shí)GDF-15還是心血管保護(hù)因子，具有抑制心肌細(xì)胞凋亡，抑制心肌肥厚，改善心室重構(gòu)和抗炎的作用。值得關(guān)注的是GDF-15為多種心血管疾病提供的預(yù)后信息超過已有的臨床和生化標(biāo)志物，對(duì)冠心病的預(yù)后判斷具有重要意義

CXC趨化因子配體16（CXCL16）是近年在AS損傷部位的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種趨化因子， 又稱結(jié)合磷脂酰絲氨酸和氧化型低密度脂蛋白的清道夫受體（SR-PSOX），屬于CXC家族，是一種膜結(jié)合蛋白，有趨化因子、黏附因子、清道夫受體的作用，且有學(xué)者認(rèn)為其與AS化有一定的相關(guān)性。

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