注射用氨曲南粉針劑的制備工藝及質(zhì)量控制研究

摘要：氨曲南是一種對(duì)大多數(shù)需氧型革蘭陰性菌具有高度的抗菌活性的藥物，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于下呼吸道感染等疾病的臨床治療。本研究通過改進(jìn)氨曲南制備方法制備出一種高質(zhì)量的氨曲南組合物，所述方法原料易得，步驟簡單，可操作性強(qiáng)。通過對(duì)其無菌粉針劑的引濕性和穩(wěn)定性等相關(guān)因素進(jìn)行考察，表明該粉針劑穩(wěn)定性和澄清度等指標(biāo)均表現(xiàn)較好，水分含量低，可以作為注射用氨曲南粉針劑使用。

關(guān)鍵詞：氨曲南；粉針劑；制備工藝；質(zhì)量控制

氨曲南是一種對(duì)大多數(shù)需氧型革蘭陰性菌具有高度的抗菌活性的藥 物[1]，如埃希氏大腸桿菌、肺炎桿菌和奧可西托克菌、奇異變形桿菌、嗜血流感桿菌、銅綠假單胞菌和粘質(zhì)沙雷菌的沙雷菌屬[2]。體外試驗(yàn)表明，氨曲南對(duì)嗜水氣單胞菌、摩氏摩根菌、淋病奈瑟球菌、多殺巴斯得菌、普通變形桿菌等也具有良好的抗菌作用，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于下呼吸道感染等疾病的臨床治療[3]。氨曲南還能通過與敏感需氧革蘭陰性菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白3高度親合而抑制細(xì)胞壁的合成[4]。

本研究通過將氨曲南在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上對(duì)其制備方法進(jìn)行了改進(jìn)[5]，使得所制備的氨曲南純度較高，同時(shí)制備了一種氨曲南組合物，可以作為注射用無菌粉針劑，而且所述的方法原料易得，步驟簡單，可操作性強(qiáng)。并對(duì)粉針劑的引濕性和穩(wěn)定性等相關(guān)質(zhì)量控制的因素進(jìn)行了考察。

1儀器與試藥

高效液相色譜儀系統(tǒng)（Agilent 1260）；電子分析天平（XS105，METTLER TOLEDO公司）；酸度計(jì)（雷磁PHS-3C，上海精科）；卡氏水分滴定儀（870KF，Metrohm公司）；超聲波清洗器（KQ-700B，昆山市超聲儀器有限公司）；磷酸二氫鈉（分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司） ；乙腈（色譜純，山東禹王集團(tuán)） ， 純化水（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司）。

2方法與結(jié)果

2.1處方組成 本品為氨曲南制成的無菌粉末；按氨曲南（C13H17N5O8S2）計(jì)算。規(guī)格：1.0 g/瓶；氨曲南：1000 g；精氨酸：800 g；制成1000瓶。

2.2注射用氨曲南粉針劑的制備 無菌氨曲南的制備在無菌條件下進(jìn)行。將所得的氨曲南精品中加入適量的溶劑。將其進(jìn)行冷凍，再加入的三乙胺，待氨曲南精品完全溶解后，加入活性炭進(jìn)行處理，然后經(jīng)0.22 μm濾膜進(jìn)行抽濾，得到的濾液轉(zhuǎn)移至無菌反應(yīng)釜中，用鹽酸調(diào)pH值1.5～2.5，冷卻，在適當(dāng)?shù)臏囟认聰嚢栉鼍?，將晶體洗滌2次，在真空條件下干燥18～36 h，干燥溫度為30℃～35℃，即得到所述的無菌氨曲南。

在所述干燥條件下，不會(huì)造成對(duì)晶體及其成分的破壞，從而不會(huì)影響其氨曲南組合物作為粉針劑使用時(shí)的穩(wěn)定性和澄清度，而且還能將無菌氨曲南中所含的水分降低至1%以下，從而滿足其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。在無菌車間內(nèi)按處方量準(zhǔn)確稱取無菌氨曲南和精氨酸，分裝、加塞、軋蓋，即得注射用氨曲南無菌粉針劑。

3質(zhì)量控制

3.1性狀及pH值檢測 本品三批樣品均為白色結(jié)晶性粉末。取本品及對(duì)照品，分別加水配制成5.0 mg/mL的溶液，按2010年版第二部附錄Ⅵ H pH值測定法測得pH值，見表1，可知本品溶液的pH值在2.2～2.8。

3.2引濕性試驗(yàn) 取本品適量，精密稱定，置相對(duì)濕度92.5%的密閉環(huán)境中吸濕已達(dá)飽和的扁型稱量瓶中，并于上述條件下放置，于不同時(shí)間取樣，測定供試品的引濕量（%），見表1。結(jié)果表明，氨曲南在相對(duì)濕度92.5%環(huán)境中放置48 h，引濕量<5%，外觀性狀變?yōu)榉奂t色。

3.3穩(wěn)定性影響因素考察 取新制備的注射用氨曲南粉針進(jìn)行影響因素的考察。將樣品分別放置于室溫（25℃），高溫（40℃）、高溫（60℃）、相對(duì)濕度75%，相對(duì)濕度92.5%和光照4500Lx六種條件下。分別于第5 d、10 d取樣考察酸堿度、溶液的澄清度、水分、反式異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)和含量6種指標(biāo)的變化情況，并以0 d結(jié)果為對(duì)照，考察結(jié)果，見表3。

由結(jié)果可知，本品在室溫25℃條件下各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化；在相對(duì)濕度75%、相對(duì)濕度92.5%和光照4500Lx的條件下放置5 d、10 d，除有關(guān)物質(zhì)略有升高外，其余各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化；在高溫40℃、60℃條件下，有關(guān)物質(zhì)升高較快，故確定本品的貯藏條件為：密閉，在25℃以下保存。

4討論

本研究通過在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上對(duì)無菌氨曲南的制備方法進(jìn)行了改進(jìn)，該方法原料易得，步驟簡單，使得所制備的藥用氨曲南的純度和收率均有所提高。同時(shí)制備出了一種高質(zhì)量的注射用無菌氨曲南組合物，其穩(wěn)定性和澄清度等指標(biāo)均表現(xiàn)較好，水分含量低，可以作為注射用氨曲南粉針劑使用。

參考文獻(xiàn)：

[1]方麗華，孫建斌，徐洋.常見革蘭陰性桿菌對(duì)氨曲南的耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2007，17（4）： 450-451.

[2]Strandberg D A， Jorgensen J H， Drutz D J. Activities of aztreonam and new cephalosporins against infrequently isolated gram-negative bacilli[J].Antimicrobial agents and chemotherapy，1983，24（2）：282-286.

[3]尹成芳.氨曲南治療下呼吸道感染的臨床療效觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2009，4（3）：167-168.

[4]張?jiān)吕?，沙潁豪，龐仲華，等.氨曲南治療20例老年人下呼吸道細(xì)菌感染[J].中國抗感染化療雜志，2001，1（4）：222-224.

[5]張秋，邱宗蔭，蘭志銀，等.氨曲南的合成[J].中國新藥雜志，2008，17（5）：393-395.

編輯/張燕