口服靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)的觀察及預(yù)防

摘要：分子靶向藥物在腫瘤化療中的作用日益重要，而其中的口服靶向藥物具備用藥方便的特點(diǎn)，在臨床上的應(yīng)用越來越多。雖然此類藥物與傳統(tǒng)化療藥物相比，非特異性毒性及循環(huán)系統(tǒng)方面的毒性明顯減少，但是也帶來在傳統(tǒng)化療中未出現(xiàn)的不良反應(yīng)。正確應(yīng)對不良反應(yīng)對提高治療的依從性，提升患者的生活質(zhì)量起著至關(guān)重要的作用。

關(guān)鍵詞：口服靶向藥物；觀察；預(yù)防

1口服小分子靶向抗腫瘤藥物的簡介

已在我國上市的口服小分子靶向抗腫瘤藥物有吉非替尼、厄羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼、伊馬替尼[1]等，見表1。

2不良觀察

2.1皮膚不良反應(yīng)

2.1.1皮疹、皮膚瘙癢 以表皮生長因子受體為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，如吉非替尼、厄羅替尼等，皮疹的發(fā)生率在60%～80%，其中大部分為輕度的1～2級，嚴(yán)重的3～4級，皮疹只占5%～20%。皮疹主要分布于面部、頸部、耳后，也常見于肩部，上背部及前胸部，而下背部、臀部，以及腹部等位置則較為少見。皮疹發(fā)生時(shí)間，在一般情況下，為用藥后7 d內(nèi)出現(xiàn)，在21～35 d達(dá)到最嚴(yán)重，停藥28 d后，皮疹基本會消失，但繼續(xù)用藥后，會再次出現(xiàn)[2]。該類皮疹的特征，為膿包性皮疹，無白色粉刺頭，或者黑色粉刺頭，于紅斑的基礎(chǔ)上，伴有皮膚瘙癢。與ECFR抑制劑相較，多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，索拉非尼與舒尼替尼，其較為多見的皮膚不良反應(yīng)，雖然也時(shí)皮疹，但其發(fā)生率較低，通常約為28%。處理：出現(xiàn)的皮疹分4期：一級皮疹：一般無需處理，可采用一些措施預(yù)防。如穿寬松的棉質(zhì)內(nèi)衣，頭頸部外出盡量戴帽子，避免直接日曬。發(fā)生干反應(yīng)的瘙癢癥，應(yīng)避免刮、抓、摳，以免抓破皮膚，引起感染。心理護(hù)理：皮損致外觀不雅，患者有自卑感，精神壓力大。護(hù)士應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，進(jìn)行心理護(hù)理，解除心理負(fù)擔(dān)，樹立信心，配合治療。而藥物性皮炎是藥物通過服藥后，在皮膚粘膜上引起的炎癥反應(yīng)[3]。在用藥前應(yīng)詢問患者有無藥物過敏史，避免使用已知過敏或結(jié)構(gòu)相似的藥物。

2.1.2手足綜合癥 索拉非尼和舒尼替尼可引起手足綜合癥，發(fā)生率為33.8%和19%。傳統(tǒng)的化療藥物，比如氟尿嘧啶，多柔比星，以及卡培他濱所導(dǎo)致的手足綜合征，其臨床特征為疼痛，對稱性紅斑，及腳底、掌心紅腫，嚴(yán)重時(shí)間可暫停藥物[4]。應(yīng)避免長時(shí)間站立、穿棉襪，墊軟鞋穿寬松鞋減輕足部壓力，可用蘆薈汁涂患處起滋潤作用。但是由多激酶抑制，所引起的手足綜合征，通常呈過度角質(zhì)化的特征。并且此不良反應(yīng)，為劑量依賴性的，提示具有與此類藥物直接毒性相關(guān)的可能。

2.1.3甲溝炎 EGFR抑制吉非替尼和厄羅替尼，均具有甲溝炎不良反應(yīng)的發(fā)生，在臨床表現(xiàn)中，為甲外側(cè)肉芽組織形成，并且向甲內(nèi)生長，并伴有紅斑，以及壓痛感，指甲外側(cè)隆起、開裂，甚至有化膿性肉芽腫形成[5]，對于此類不良反應(yīng)而已，其治愈難度較大，僅有采用一些措施，以在一定程度上，起到預(yù)防的作用。一旦發(fā)生甲溝炎，應(yīng)涂抹抗生素軟膏。

2.2消化系統(tǒng)不良反應(yīng) 服靶向抗腫瘤藥物引起的腹瀉，不僅影響患者的生活質(zhì)量，還會降低藥物的自身的療效。在厄羅替尼的三期臨床試驗(yàn)BR.21中治療組有55%的患者發(fā)生腹瀉，而安慰劑組有19%，而使用吉非替尼的患者中，有40%～60%發(fā)生腹瀉，伊馬替尼、索拉非尼腹瀉發(fā)生率分別為45%和33%，舒尼替尼為20%[6]，一般在用藥1w內(nèi)發(fā)生有首次腹瀉。EGFR抑制劑，索拉菲尼，以及伊馬替尼等，所引起的腹瀉，其為劑量依賴性的，可以通過減少藥物劑量的方法降低腹瀉的嚴(yán)重性和發(fā)生率。護(hù)理時(shí)要指導(dǎo)患者通過飲食調(diào)節(jié)，達(dá)到減輕癥狀的目的。嚴(yán)重時(shí)遵醫(yī)囑使用止瀉劑。如常用八面蒙脫石散，并補(bǔ)充水和電解質(zhì)及營養(yǎng)物質(zhì)，保持肛周的衛(wèi)生等。

2.2.1口腔炎 索拉非尼、吉非替尼、厄羅非尼等藥物可引起相關(guān)癥狀[7]：做到每日飯前及睡前用軟牙刷刷牙，保持口腔衛(wèi)生；忌食粗糙過硬，過熱及辛辣食物。少量多餐、軟食為主。常用過氧化氫與生理鹽水1∶1混合進(jìn)行口腔清洗，一般輕度口腔潰瘍。可用洗必泰進(jìn)行漱口；中度或重度口腔疼痛者，可局部用2%利多卡因和地塞米松混合生理鹽水、含漱；一旦出現(xiàn)雷菌感染可用制霉菌素10萬U/mL含漱，并聯(lián)用3%蘇打鹽水漱口[8]。

2.2.2肝臟損 伊馬替尼、索拉非尼、吉非替尼、厄羅替尼具體表現(xiàn)有膽紅素升高，轉(zhuǎn)氨酶升高，以及藥物性肝炎[9]等。用藥前及用藥期間都要定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測，期間避免使用損害肝臟的藥物及食物。在采用分子靶向藥物治療的過程中，應(yīng)防止合用可以導(dǎo)致肝損傷的藥物，以及食物，比如乙醇，以及對乙酰氨基酚。

2.3循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)

2.3.1骨髓抑制 有報(bào)道索拉非尼可能引起骨髓抑制及貧血，比如中性粒細(xì)胞減少，以及血小板減少，對于曾經(jīng)接受過骨髓抑制治療者，包括放療以及化療，在應(yīng)用此類藥物時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎，并對患者血象變化，進(jìn)行密切的監(jiān)測。在用藥期間，要定期做血常規(guī)，必要時(shí)應(yīng)停藥，進(jìn)行升白治療[10]。

2.3.2心臟損害 在接受索拉非尼治療的患者中，高血壓的發(fā)生率為17%，舒尼替尼的發(fā)生率15%。主要是影響血管形成數(shù)目，破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能及改變一氧化炭的代謝而引起，有血壓升高明顯>160/100 mmHg并伴隨癥狀的[11]，需進(jìn)行降低治療并每日監(jiān)測血壓，保證用藥安全。

2.3.3水電解質(zhì)紊亂 有報(bào)道顯示伊馬替尼可引起水腫和水鈉潴留，發(fā)生率40%，一般程度輕微，可不處理，嚴(yán)重水腫時(shí)可使用利尿劑減輕癥狀或停藥。水腫主要表現(xiàn)為眼眶周圍水腫，雙下肢水腫。

2.3.4增加出血的機(jī)率 出血情況包括鼻出血、咳血、消化系統(tǒng)出血、陰道出血、腦出血等，在索拉非尼、舒尼替尼，西妥單抗的治療中出現(xiàn)過相關(guān)事件。其中鼻牙齦出血在治療中常有發(fā)生，一般較輕微，不需要對藥物用量進(jìn)行調(diào)整，不影響治療[12]。

2.4其他不良反應(yīng) 乏力是此類藥物常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率在10%以上，平時(shí)提醒患者注意休息，必要時(shí)遵醫(yī)囑給予營養(yǎng)支持。

3結(jié)論

目前對于大多數(shù)癌癥，需要從傳統(tǒng)的非特異性細(xì)胞毒作用的化學(xué)治療轉(zhuǎn)變?yōu)閱为?dú)使用分子靶向藥物或聯(lián)合化療的模式。與傳統(tǒng)化療藥物相較，分子靶向藥物具有不良反應(yīng)較少且容易耐受的優(yōu)點(diǎn)，但是大多數(shù)用藥期間還是會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。在用藥時(shí)向患者說明藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及預(yù)防措施，可以減輕治療時(shí)的不適，提高治療依從性，改善患者生活質(zhì)量。隨著此類藥物廣泛使用，對此類藥物認(rèn)識會逐漸加深并積累更多豐富的經(jīng)驗(yàn)。

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