β—受體阻滯劑在老年人慢性心衰治療研究

摘要：慢性心力衰竭（heart failure，HF）是一種心臟的收縮和/或舒張功能障礙，使心臟排血量低于全身組織代謝需要的綜合征[1]，病因多種多樣，老齡化所引起的心血管的生理變化本身就是心衰的一個重要的獨立危險因素[2]。據(jù)調(diào)查，我國老年人的患病率1.3%[3]，許多患者在綜合應(yīng)用利尿劑、強心苷以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）等藥物后預(yù)后仍欠佳[4]。隨著對其發(fā)病機制不斷研究和探討，治療策略也發(fā)生了根本性的變化，β-受體阻滯劑治療效果已得到充分的肯定[5]。本文綜述了β受體阻滯藥在心衰治療中的適應(yīng)證、禁忌證，使用方法、藥物相互作用、不良反應(yīng)和處理，以及在特殊人群中的使用原則等。了解這些原則是合理使用這一藥物的前提[6]。關(guān)鍵詞：β受體阻滯藥；慢性心力衰竭；老年人

近年的研究表明心室壁增厚、心室腔擴大等重構(gòu)現(xiàn)象是HF不斷進展的病理生理基礎(chǔ)。慢性心力衰竭患者交感神經(jīng)長期處于代償性興奮狀態(tài)，使血中兒茶酚胺積聚誘發(fā)心肌細胞凋亡，重點從單純糾正血流動力學障礙轉(zhuǎn)向針對心肌細胞損傷所致的心肌纖維化及能量利用障礙[7]。β受體阻滯藥通過抑制過度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)，可改善心力衰竭患者的癥狀，減少住院率和死亡率，改善預(yù)后，已成為目前收縮性心力衰竭的標準治療藥物，并得到國內(nèi)外指南的一致推薦。

1 β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的機制

①上調(diào)心肌的β受體密度，恢復(fù)β受體對正性肌力藥物的敏感性，改善心功能；②減少兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌重構(gòu)，保護心功能；③抑制交感神經(jīng)活性，降低心率，減少心肌氧耗，改善心肌灌注和心肌缺血；④降低潛在性致命心律失常的發(fā)生；⑤改善心肌的能量代謝和糾正基因表達異常[8]。

1.1 β受體使用標準 按照2008年和2012年歐洲急慢性心衰診療指南的建議，對于急性心梗的患者若伴有心衰癥狀或左心室功能不全的證據(jù)時，β受體阻滯藥應(yīng)該早期使用，而且盡量在出院前就開始使用；而對于大多數(shù)因急性心衰入院的患者，在已經(jīng)使用了ACEI或ARB（血管緊張素受體抑制劑）的基礎(chǔ)上，也應(yīng)該考慮在出院前就開始使用β受體阻滯藥（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）[9]所有慢性收縮性心衰，NYHA（紐約心臟病協(xié)會）Ⅱ、Ⅲ級病情穩(wěn)定患者，以及無癥狀性心衰或NYHAⅠ級的患者（LVEF<40%），均必需應(yīng)用β受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受[10]。

1.2 β受體阻滯劑種類 推薦使用卡維地洛、比索洛爾和琥珀酸美托洛爾，因為在臨床試驗中這些藥物可以減少收縮性心衰（LVEF≤35%～40%）的死亡率和住院率[6]。

1.2.1美托洛爾 屬于第二代β1-受體阻滯劑，它對β1-受體有選擇性阻斷作用，無PAA（部分激動活性），無膜穩(wěn)定作用。此藥口服吸收良好，藥效濃度平穩(wěn)，吸收率>90%，首過效應(yīng)明顯，因此生物利用度較低，在體內(nèi)作用時間長，對氣管平滑肌β2受體沒有阻斷作用，不引起氣管平滑肌收縮，但是對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone-system，RAAS）有抑制作用[11]，降低交感神經(jīng)緊張度，減少心肌耗氧量，預(yù)防和治療各種心律失常。作用后心率的降低與血藥濃度呈線性關(guān)系，但是血壓的減低與血藥濃度的關(guān)系不具有規(guī)律性。對導(dǎo)致舒張性心力衰竭的基礎(chǔ)疾病，如高血壓（尤其伴有左室肥厚）、冠心病或肥厚型心肌病的治療中，起到其他藥物不能替代的作用，有利于預(yù)防慢性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展[12]。

不良反應(yīng)：美托洛爾的不良反應(yīng)主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為乏力、眩暈、失眠多夢。這里值得注意的是，對慢性阻塞性肺部疾病與支氣管哮喘合并慢性心力衰竭的患者如需使用美托洛爾是應(yīng)謹慎對待的。若患者為低血壓、心源性休克、急性心力衰竭、顯著心動過緩、嚴重的周圍血管疾病時要禁用美托洛爾[13]，以免出現(xiàn)不可挽回的后果。包括心率<60次/min，心電圖PR間期>0.24 s，Ⅱ或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。

1.2.2比索洛爾 是高度選擇性β受體阻滯劑，它無內(nèi)源擬交感作用，對β1和β2受體選擇性之比為75∶1，水脂雙溶性，生物利用度88%[14]，比索洛爾連續(xù)服用控制癥狀好且無耐受現(xiàn)象，口服此藥4w后心率震蕩（heart rateurbulence，HRT）現(xiàn)象有明顯改善，惡性心律失常發(fā)生例數(shù)明顯減少[6]。患者依從性好，對糖及脂肪分解代謝的影響小，通過抑制心肌細胞膜上cAMP，防止心肌細胞內(nèi)鈣離子超載，減輕心肌細胞損傷，阻止心室重構(gòu)；抑制RAAS，減少鈉儲留，降低心臟負荷[15]。

1.2.2.1適用于伴有心室收縮功能減退（LVEF≤35%，根據(jù)超聲心動圖確定）的中度至重度慢性穩(wěn)定性心力衰竭。

1.2.2.2使用時應(yīng)掌握好適應(yīng)證 比索洛爾在超出治療劑量時仍具有β1受體選擇性作用。有研究結(jié)果顯示應(yīng)用比索洛爾從小劑量開始逐漸增加到靶劑量，可使臨床癥狀顯著改善，LVEF增加，并與血壓下降本身無關(guān)[16]。

1.3雖然2種藥物對于治療慢性心力衰竭都具有優(yōu)良的效果，但比較看來，比索洛爾的治療效果略勝一籌。但是兩種藥物都具有耐受的特點，因此需要醫(yī)師對癥施治、合理用藥。

1.4聯(lián)合用藥

1.4.1 ACEI 心衰患者在應(yīng)用ACEI的基礎(chǔ)上加用比索洛爾能有效抑制交感神經(jīng)興奮，迅速降低過快的心率，使心室舒張期充分充盈，主動舒張功能得到改善[12]。

1.4.2螺內(nèi)酯是一種低效利尿劑，其結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，是醛固酮的競爭性抑制劑。螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾從降低心臟負荷和保護心肌細胞兩個方面治療充血性心力衰竭，結(jié)合常規(guī)治療，對疾病起到了顯著的療效。

1.4.3 ARB類藥 國外大型臨床試驗ARB類藥物如纈沙坦、厄貝沙坦均具有降低高血壓病患者房顫發(fā)生的趨勢，ARB治療原發(fā)性高血壓及心力衰竭的治療已得到充分肯定[17]，在比索洛爾基礎(chǔ)上加用替米沙坦治療CHF，比單用比索洛爾能更好地緩解臨床癥狀和改善心功能，其總有效率為90%[18]。

1.5老年人慢性心力衰竭β受體阻滯劑應(yīng)用 老年人心衰病因常常復(fù)雜多樣，常伴有多器官功能受損，常由兩種及兩種以上病因所致。SENIORS試驗評估了β1受體阻滯藥奈比洛爾在曾經(jīng)因心衰入院或LVEF≤35%的>70歲老年人群中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奈比洛爾能夠顯著減少主要終點（全因死亡或因心血管原因入院）的發(fā)生，并有降低全因死亡率的趨勢[6]。臨床試驗中目標劑量的達標率比現(xiàn)實普通人群中要高，因為往往年齡更大、合并癥更多。全面合理的系統(tǒng)治療措施對改善CHF患者的臨床癥狀和心功能、提高生活質(zhì)量、降低病死率具有重要的意義[13]。

2討論

慢性心衰（HF）的治療正從\"強心、利尿、擴血管\"短期的血流動力學治療轉(zhuǎn)為阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，阻斷心肌重構(gòu)為目標長期的、修復(fù)性的策略，降低心衰的死亡率和住院率[10]。βB以其局部與全身、直接與間接的綜合機制，延緩心衰的發(fā)生進展，降低患者發(fā)病率和病死率[4]?，F(xiàn)在臨床上如何選擇β受體阻滯劑及劑量尚無定論[19]。因此我們臨床工作者要認真學習心力衰竭治療指南，提高認識，克服誤區(qū)，認真掌握B受體阻滯劑適應(yīng)癥和禁忌癥，進一步推廣和應(yīng)用好β受體阻滯劑[20]。

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