D—二聚體在臨床中的應(yīng)用

自1971年Wilson等人首先報(bào)道了應(yīng)用纖維蛋白降解產(chǎn)物可用于診斷肺動(dòng)脈栓塞（PE），D-二聚體的檢測(cè)在診斷肺動(dòng)脈栓塞方面發(fā)揮了巨大的作用。隨著對(duì)D-二聚體研究的開展和深入，臨床工作者對(duì)D-二聚體在臨床中的意義認(rèn)識(shí)日益深刻，使其在血栓前狀態(tài)與血栓性疾病、原發(fā)性與繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的診斷、和惡性腫瘤的關(guān)系、溶栓治療監(jiān)測(cè)等方面得到了廣范應(yīng)用。

1 D-二聚體的生成與檢測(cè)

D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XIII交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的纖溶過程標(biāo)記物。DD分子量約62000D，在體內(nèi)半衰期>3h，主要經(jīng)腎臟排泄。

1975年，Gaffney[1]首先提出 D-Dimer檢測(cè)，可作為監(jiān)測(cè)凝血性疾病的\"有用的工具\(yùn)"。1983年，Rylatt[2]等報(bào)道了用單克隆抗體檢測(cè)D-Dimer（乳膠凝集法），當(dāng)時(shí)被譽(yù)為\"金標(biāo)準(zhǔn)\"。90年代 ，ELISA分析法、乳膠增強(qiáng)免疫分析法等陸續(xù)出現(xiàn)，90年代末到本世紀(jì)初，免疫比濁法在凝血儀上實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化檢測(cè)。目前，應(yīng)用較多的檢測(cè)方法主要有：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、乳膠顆粒凝集試驗(yàn)（LATEX）、膠體金免疫滲透法、乳膠增強(qiáng)型免疫比濁法[3]。

2 臨床應(yīng)用

D-二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能，增高或陽性見于繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)，如高凝狀態(tài)、DIC、腎臟疾病、器官移植排斥反應(yīng)、溶栓治療等。它的臨床應(yīng)用主要有以下幾個(gè)方面。

2.1 DVT和PE的排除 D-二聚體檢測(cè)最主要的臨床價(jià)值是用于排除靜脈血栓性疾病[4]，如深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE）等。目前臨床結(jié)合驗(yàn)前概率（PTP）同時(shí)檢測(cè)患者D-二聚體濃度，來排除DVT和PE[5]。當(dāng)PTP評(píng)估為低、中風(fēng)險(xiǎn)，D-二聚體檢測(cè)cutoff值為陰性（<0.5mg/L FEU），即可排除DVT和PE，無需再做進(jìn)一步的影像學(xué)檢查。PTP評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)，D-二聚體檢測(cè)cutoff值為陽性（>0.5mg/L FEU），提示有發(fā)展為DVT、PE、DIC等的可能，需做進(jìn)一步的檢查。研究表明，D-二聚體檢測(cè)結(jié)合PTP可使30%～35%懷疑有DVT/PE的患者免受進(jìn)一步檢查，從而減少不必要的痛苦和費(fèi)用。

2.2彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的診斷 大量的臨床實(shí)踐證明，作為繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志性物質(zhì)，D-二聚體在DIC的診斷和病程監(jiān)測(cè)上具有良好的應(yīng)用價(jià)值。DIC是一種復(fù)雜的病理生理過程和嚴(yán)重的獲得性、全身性血栓-出血綜合征。其特點(diǎn)是體內(nèi)凝血和抗凝機(jī)制失衡導(dǎo)致彌漫性小血管內(nèi)血栓形成和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。在DIC形成早期即有D-二聚體升高，并且比FDP更靈敏，隨病程的發(fā)展，D-二聚體可持續(xù)升高達(dá)10倍以上[6]。因此，D-二聚體可作為DIC早期診斷和病程監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)[7]。

2.3溶栓治療的監(jiān)測(cè) 溶栓治療是指用藥物來活化纖維蛋白溶解系統(tǒng)。一般為投入一種纖溶酶原活化物如尿液酶、鏈激酶或組織型纖溶酶原活化物（tpA），使大量纖溶酶生成，從而加速已形成血栓的溶解。FDP或D-二聚體生成，則表明達(dá)到溶栓效果。 D-二聚體可作為血栓性疾病溶栓治療的特異性監(jiān)測(cè)指標(biāo)[8]。在溶栓治療中，D-二聚體含量變化一般有以下特點(diǎn)[9]：①溶栓后D-二聚體含量在短期內(nèi)明顯上升，而后逐漸下降，提示治療有效；②溶栓后D-二聚體含量持續(xù)升高或下降緩慢，提示溶栓藥物用量不足；③溶栓治療應(yīng)持續(xù)到D-二聚體含量下降至正常范圍。另外，溶栓治療結(jié)束后，應(yīng)定期觀察一段時(shí)間的D-二聚體的變化以防血栓復(fù)發(fā)[10]。

2.4 D-二聚體和惡性腫瘤的關(guān)系 大量的文獻(xiàn)表明，腫瘤可以引起患者D-二聚體濃度升高，并且可以作為分期、預(yù)后等判斷標(biāo)準(zhǔn)?？讟s[11]等人對(duì)128例惡性腫瘤患者進(jìn)行D-二聚體測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：急性白血病組、惡性淋巴瘤組、實(shí)體瘤組初發(fā)組分別較對(duì)照組明顯增高.有明顯差異（P<0.05），緩解期明顯低于初發(fā)期（P<0.05）；惡性淋巴瘤組隨分期不同D-二聚體水平不同，實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移組明顯高于未轉(zhuǎn)移組，相比差異有顯著性（P<0.01）。Ay等[12]也發(fā)現(xiàn)高D-二聚體與預(yù)后差相關(guān)，并增加腫瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。Suega 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體水平與實(shí)體腫瘤臨床分期相關(guān)，D-二聚體水平越高，臨床分期越晚。因此，有學(xué)者認(rèn)為，血漿D-二聚體是一種可能的預(yù)后標(biāo)志物[14]。

2.5 D-二聚體和心梗、腦梗等心腦血管疾病關(guān)系 研究顯示血漿D-二聚體水平在心血管中的水平由高到底依次為：急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛[15]，血漿D-二聚體水平監(jiān)測(cè)有助于冠心病早期診斷及臨床分型。Sagastagoitia等[16]研究也表明冠心病患者血漿D-二聚體水平升高可以作為冠脈血栓栓塞的標(biāo)志，并且其升高程度與冠脈阻塞嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。對(duì)急性心肌梗死（AMI）、腦梗塞溶栓治療時(shí)，D-二聚體增高對(duì)指導(dǎo)溶栓治療很有意義。

2.6 D-二聚體在肝臟疾病中檢測(cè)的關(guān)系 在肝臟疾病中，血漿D-二聚體的含量明顯增高，且與肝病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Wilder等測(cè)定59例急性和慢性肝病患者血漿D-二聚體，其中48例有不同程度的升高。林莎等檢測(cè)結(jié)果顯示，肝硬化及肝癌患者血漿中發(fā)現(xiàn)D-二聚體的含量明顯增高于健康對(duì)照組。

2.7妊高癥、先兆子癇的監(jiān)測(cè) 妊娠期間血液中的D-二聚體水平顯著升高，表明孕婦體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，D-二聚體水平可提示孕婦可能發(fā)生并發(fā)癥，尤其是有妊娠高血壓綜合征的孕婦D-二聚體水平明顯高于正常孕婦，說明前者DIC的危險(xiǎn)性大大提高[17]。Kovac 等[18]進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，不同妊娠周期D-二聚體排除診斷靜脈血栓的臨界值有差異。梅桂[19]等檢測(cè)結(jié)果顯示，D-二聚體增高對(duì)產(chǎn)后出血預(yù)測(cè)有重要價(jià)值。

2.8其它引起D-二聚體升高的疾病 已有文獻(xiàn)報(bào)道D-二聚體增高還見于以下疾病[20]：急性主動(dòng)脈夾層、燒傷、出血性心衰、心房顫動(dòng)、2型糖尿病、缺血性腦卒中、老年性癡呆、缺血性腸病、原發(fā)性高血壓、腎移植、外傷性顱內(nèi)出血、卵巢過度刺激綜合征、特發(fā)性肺纖維化化、鐮刀狀紅細(xì)胞疾病、社區(qū)獲得性肺炎等。

3 臨床應(yīng)用的局限性

3.1 D-二聚體檢測(cè)的升高并不能說明血栓形成的原因及位置，必須結(jié)合臨床和其他檢測(cè)分析結(jié)果。

3.2由于D-二聚體檢測(cè)的特異性較低（即針對(duì)某一疾病的診斷特異性），故在大多數(shù)情況下，只能作為輔助診斷或篩查項(xiàng)目[21]。

3.3 D-二聚體監(jiān)測(cè)在不同部位敏感性不同，對(duì)遠(yuǎn)端血栓的敏感性低[22]。

3.4 D-二聚體在陰性時(shí)可以基本排除DVT形成的可能。陽性的結(jié)果意義不大，特異性不夠強(qiáng)，并不能確診DVT，只是DVT發(fā)病過程中可能的表現(xiàn)指標(biāo)，其臨床意義是檢測(cè)陰形時(shí)可排除DVT，陽性時(shí)并不能確診該病。

3.5 D-二聚體是血液中纖維蛋白降解產(chǎn)物，其大小和抗原決定簇不可能完全相同，因此D-二聚體既沒有國際標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)外均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)品，也無行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)品。

4 D-二聚體臨床應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，既往血栓患者的D-二聚體水平低于新近發(fā)生血栓的患者水平，小血栓的D-二聚體水平低于大血栓。因此，有一些時(shí)間較長的小血栓會(huì)出現(xiàn)亞臨床表現(xiàn)或陰性的D-D結(jié)果。

D-二聚體是一項(xiàng)陰性排除試驗(yàn)。作為一種無創(chuàng)性檢查手段，在PE、DVT、DIC排除診斷中有十分重要的價(jià)值。在任何情況下D-二聚體測(cè)定值大于試劑盒推薦的CutOff值，都不能簡單的作為在PE、DVT、DIC的唯一確診依據(jù)，必須結(jié)合臨床情況綜合分析。

特別應(yīng)注意的是陳舊性血栓時(shí)，血中D-二聚體水平是完全正常的。實(shí)際上對(duì)于一些陳舊血栓患者，血栓的機(jī)化后體內(nèi)不再有更多的D-二聚體片斷這一交聯(lián)衍生物D-二聚體水平的影響因素。纖溶速率亦與D-二聚體水平及體內(nèi)是否有足夠的纖溶酶有關(guān)。

對(duì)D-D檢測(cè)中可能出現(xiàn)的假陰性和假陽性的評(píng)價(jià)：D-D 檢測(cè)的陰性患者中（假陰性），仍有極少數(shù)患者（<2%）伴靜脈血栓，其原因：①血栓體積很小、遠(yuǎn)端小血栓；②放射線、超聲檢查出現(xiàn)假陽性；③臨床表現(xiàn)與標(biāo)本采集時(shí)間相隔太長；④纖溶活性降低。D-D增高所謂的假陽性，常見于老年人[23]、孕婦[24]、炎癥、創(chuàng)傷、手術(shù)、高滴度的類風(fēng)濕因子、雌激素治療、卵巢癌腫瘤標(biāo)志物CA125等。

5 結(jié)論

近年來D-二聚體應(yīng)用范圍越來越廣，研究越來越細(xì)，在臨床中得到更多重視。但是D-二聚體只是作為一種輔助手段，存在特異性和敏感性不可兼得檢測(cè)的問題。而且在對(duì)于D-二聚體陽性結(jié)果與臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后價(jià)值的研究多為回顧性分析，樣本量較小，定量分析少，尚不具備普遍意義。雖然目前國內(nèi)D-二聚體的檢測(cè)呈現(xiàn)迅速增長的勢(shì)頭，與方法學(xué)、質(zhì)量控制、標(biāo)準(zhǔn)化以及臨床應(yīng)用相關(guān)的問題還很多，這都需要我們?nèi)ド钊胙芯俊?/p>

參考文獻(xiàn)：

[1]Gaffney P J， Lane D A， Kakkar V V， et al. Characterization of soluble D-dimer-E complex in crosslinked fibringests[J].Thromb Res，1975，7（1）：89-99.

[2]Rylatt DB， Black AS， Cottis LE， An immunoassay for human D-dimer using monclonal antibodies[J].Thrombosis research， 1983.

[3]周靜，孫家瑜，孫家冠，等.五種 D-二聚體臨床檢測(cè)方法用于排除可疑靜脈栓塞癥的臨床評(píng)價(jià)[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2009，40（6）：1078-1081.

[4]翟航榮，趙偉男，王利全.D-二聚體在診斷肺栓塞中的價(jià)值研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2009，6（4）：20-21.

[5]楊波.D-二聚體測(cè)定在肺栓塞中的臨床價(jià)值[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，211，24（2）：169-170.

[6]林靜華，方琳麗，焦曉陽，等.血漿D-二聚體在DIC診斷中的臨床意義[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2008，8（8）：1397-1413.

[7]張?jiān)破?，辛?xí)悦?，畢?D-二聚體檢測(cè)在DIC診斷及治療中的應(yīng)用[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，42（2）：179-180.

[8]宋建平，吳瓊，王維政.D-二聚體在急性心肌梗死治療中的檢測(cè)分析[J].醫(yī)學(xué)信息，2011（2）：411-412.

[9]汪效松，雷惠新，張旭，等.腦梗死患者血漿tPA、PA I 1及D-二聚體含量變化及臨床意義 [J].疑難病雜志，2007，6（8）：483-484.

[10]賀順龍，朱兆洪，王占軍，等.腦梗死溶栓治療中血漿D-二聚體動(dòng)態(tài)變化的臨床意義[J].臨床薈萃，2009，24（11）：941-94.

[11]孔榮.惡性腫瘤患者血漿D-二聚體定量測(cè)定128例臨床分析[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2001，21（2）：165-166.

[12]Ay C， Dunkler D， Pirker R， et al. High D-dimer level are associated with poor progresis in cancer patients[J].Haematologica，2012 Feb 27.[ Epub ahead of print ]

[13]Suega K， Bakta IM. Correlation between clinical stage of solid tumor and D-dimer as a marker of coagulation activation [J].2011，43（3）：162-167.

[14]Nagy Z， Horváth O， Kádas J. et al. D-dimer as a potential prognostic marker[J].Pathol Oncol Res，2012，18（3）：669-674.

[15]徐希國.冠心病患者血漿超敏C-反應(yīng)蛋白、D-二聚體水平測(cè)定及分析 [J].山東醫(yī)藥，2009，4（23）：42-43.

[16]Sagastagoitia J D， Vacas M， Saez Y， et al. Lipoprotein （a），D-dimer and apolipo-protein A1 as markers of presence and severity of coronary disease[J].Med Clin （Barc），2009，132（18）：689.

[17]李健茹，劉光明，陳世豪.臨床孕婦D-二聚體與4項(xiàng)凝血指標(biāo)的變化及其臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2011，8（3）：309-310.

[18]Kovac M， Mikovic Z， Rakicevic L， et al. The use of D-dimer with new cutoff can be useful in diagnosis of venous thromboemblism in pregnancy [J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2010，148（1）：27-30.

[19]梅桂，朱立新，陳雪瑩.妊娠高血壓綜合征子癇前期患者D-二聚體檢測(cè)的臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2011，102（6）：215-224.

[20]Shimony A， Filion K B， Mottillo S， et al. Meta-analysis of usefulness of D-dimer to diagnose acute aortic dissection[J].Am J Cardiol，2011，107（8）：1227.

[21]王辰.肺栓塞[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：159-165.

[22]喬人立，劉雙.急性肺栓塞的診斷與治療進(jìn)展[J].心肺血管病雜志，2005，24（3）：189-192.

[23]谷紅霞，孫雪峰，張彬，等.健康人D-二聚體隨年齡升高[J].山東醫(yī)藥，2010，50（1）：17-18.

[24]應(yīng)雪嬌，于娟，張曉蘭.孕婦D-二聚體參考值調(diào)查[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院報(bào)，2013，34（6）：826.

編輯/哈濤