阿爾茨海默病β—淀粉樣蛋白成像應(yīng)用

阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿，以進行性認(rèn)知功能障礙、記憶損害、智能下降、語言模糊和行為怪異等為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。>65歲的老年人口中AD的發(fā)病率為5%～10%，而>80歲的老年人口中其發(fā)病率高達50%。據(jù)國際老年癡呆協(xié)會統(tǒng)計目前全世界有2400多萬人正在遭受AD的折磨，并且以每7 s新增1例患者的速度遞增。預(yù)計我國在2015年老年人口將超過2億，到21世紀(jì)40年代后期可能突破4億。2011年，美國國立老齡研究所和阿爾茨海默病協(xié)會根據(jù)疾病進程將AD分為臨床前AD、AD所致MCI及AD癡呆，并分別發(fā)布了3個階段的診斷指南，重點關(guān)注了AD的早期診斷和治療，引入了對Aβ檢查具有特異性的神經(jīng)影像學(xué)檢查，因此Aβ PET成像為早期診斷AD提供了直觀的依據(jù)[1]。故本文將對Aβ PET成像在AD目前研究中的應(yīng)用做簡要介紹。

1淀粉樣蛋白PET成像用于AD的病理診斷基礎(chǔ)

AD的特征性病理學(xué)改變?yōu)榇竽X皮層神經(jīng)元細胞外Aβ的沉積和細胞內(nèi)的纖維原纏結(jié)（Neurofibrillary Tangles，NFT）形成。但是這兩種特征性的病理改變不僅僅是出現(xiàn)在AD的患者，在未出現(xiàn)認(rèn)知障礙的老年人也發(fā)現(xiàn)上述病理結(jié)構(gòu)的存在。對于有明顯的Aβ或NFT沉積的老年人，更容易進展為出現(xiàn)臨床癥狀的AD[2]。另有一種假說闡明，Aβ的沉積在最初迅速達高峰，之后一直處于穩(wěn)定狀態(tài)，直到出現(xiàn)認(rèn)知障礙時才開始再次大量出現(xiàn)[3]。同樣，Christopher等認(rèn)為Aβ在大腦中的沉積與體內(nèi)Aβ的超載有關(guān)，這個過程會持續(xù)到出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙為止，并且會一直持續(xù)到AD階段，只是在疾病的最后階段變緩慢了[4]。正因為Aβ的沉積可以發(fā)生在AD臨床癥狀出現(xiàn)之前的幾十年，并且Aβ PET成像能夠在活體動態(tài)監(jiān)測這一過程，這就為從病理學(xué)角度早期發(fā)現(xiàn)和診斷該病提供了可能性。

2使用淀粉蛋白PET成像的標(biāo)準(zhǔn)

AβPET成像是一種新型的診斷測試，各種臨床試驗已清楚地證明，PET能夠評估活體大腦中內(nèi)的Aβ沉積的分布范圍和數(shù)量，對于早期診斷AD將非常重要。阿爾茨海默病協(xié)會Aβ淀粉樣蛋白成像任務(wù)小組和社會核醫(yī)學(xué)分子成像發(fā)表指南認(rèn)為，對于特定的群體適當(dāng)使用AβPET檢查能提高診斷AD的確定性，并可能有效地評估MCI患者是否可能轉(zhuǎn)歸為AD，為是否提前采取臨床干預(yù)措施提供有力依據(jù)。對使用PET檢查需要取得的臨床資料及何時使用該檢查包括：①患者的年齡和出現(xiàn)癥狀的日期；②排除非輕度認(rèn)知障礙或MCI所致癡呆；③持續(xù)或漸進認(rèn)知下降；④標(biāo)準(zhǔn)的量表評估：簡易智能量表，蒙特利爾等認(rèn)知功能評估；⑤已有的基礎(chǔ)疾病；⑥是否有精神藥物服用史及服用情況；⑦神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果；⑧大腦結(jié)構(gòu)成像（MRI或CT）；⑨相關(guān)實驗室測試，包括全血細胞計數(shù)、生化指標(biāo)、維生素B12和甲狀腺激素；⑩在標(biāo)準(zhǔn)的臨床評估和治療并發(fā)癥后認(rèn)知障礙的原因仍不確定；○11對Aβ沉積患者經(jīng)干預(yù)治療后的隨訪[5]。

3 Aβ PET的示蹤劑的發(fā)展

從1990年開始嘗試在活體內(nèi)使用如：111In 或125I、金黃胺G、剛果紅等，但其均因不能有效地通過血腦屏障，在體內(nèi)顯像效果差而失敗。加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員在2002年報告使用[18F]FDDNP第一次在活體內(nèi)實現(xiàn)Aβ淀粉樣斑塊成像[6]。大約在同一時間，Mathis等在匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心報告了[11C]PiB-PET試驗，顯示了[11C]PiB對腦內(nèi)Aβ的高親和力和高聚合力[7]。在過去的30多年來幾種11C 和18F標(biāo)記神經(jīng)受體分子成像便作為可能診斷AD的方法被廣泛研究[8]。2012年4月美國食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)18F-Florbetapir（Amyvid）用于PET淀粉樣蛋白成像。同年10月，歐洲藥品管理局委員會藥用產(chǎn)品也正式批準(zhǔn)18F-Florbetapir的上市許可[9]。目前臨床上廣泛使用的示蹤劑為：11C -PiB、18F-Florbetapir等。常用PET示蹤劑，見表1。

3.1 11C-PiB 11C -PiB為一種硫磺素類似物，與AD患者腦內(nèi)Aβ具有較高的親和力，能很好穿透血腦屏障（BBB），在腦內(nèi)迅速代謝，而且不會侵入神經(jīng)元細胞，其作為PET的示蹤劑能準(zhǔn)確地顯示腦內(nèi)Aβ沉積的數(shù)量和分布[8]。Okello等對MCI與AD的患者進行為期3年的PiB-PET研究提示PiB陽性的MCI患者比PiB陰性的患者更易更快地進展為AD14。Nicolas Villain等對正常老年人、MCI及AD的實驗對象生前使用PiB對Aβ顯像，死后行病理學(xué)實驗證明，所有PiB（-）Aβ沉積的速度較PiB（+）更慢[3]。PiB是自Aβ淀粉蛋白成像技術(shù)來研究得最多的示蹤劑，但是PiB代謝的時間短，其半衰期約為20 min，不易保存，故難以在臨床推廣。且11C-PiB標(biāo)記的是腦組織中的Aβ，存在于其他非AD癡呆變性病中的Aβ同樣也可以被標(biāo)記，表明PiB作為早期診斷和鑒別診斷的意義在于PiB陰性的受檢者基本不可能患AD。

3.2 18F-Florbetapir 18F-Florbetapir對大腦內(nèi)的Aβ斑塊具有很好的親和力，Clark等在2009～2010年進行了一個前瞻性、多中心研究，對29例AD患者生前行Florbetapir-PET檢查，與死亡后病理免疫組化測定的Aβ量及神經(jīng)病理學(xué)銀染色測定的炎性Aβ斑塊計數(shù)呈正相關(guān)[12]。所以18F-Florbetapir是一種極好的能反映AD患者腦內(nèi)Aβ的PET顯像劑。隨后Choi等亦證實使用18F-Florbetapir為示蹤劑與Aβ結(jié)合的強度與經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的病理檢測及免疫組化的檢測Aβ的密度相關(guān)[15]。同時18F-Florbetapir既是一種可用于AD腦中的Aβ顯像劑，也是一種可與腦內(nèi)Aβ結(jié)合的免疫抑制劑治療藥物[8]。

4淀粉樣蛋白PET成像檢測AD的遺傳易感性

AD是一種多基因病，已有大量的研究表明APOE e4等位基因是60歲以后散發(fā)性AD患者的主要易感基因。Reiman等提出APOE e4基因攜帶者較正常對照組更容易出現(xiàn)腦代謝變化、腦皮質(zhì)萎縮以及記憶衰退，此階段至少持續(xù)到該研究中e4基因攜帶者的平均年齡（64歲）為止，即使患者未出現(xiàn)臨床癥狀，也可能意味著該患者正處于AD的早期階段[16]，并采用APOEe4等位基因狀態(tài)來表現(xiàn)AD遺傳易感性，發(fā)現(xiàn)不同大腦皮質(zhì)區(qū)域的PiB平均分布容積率隨著每個額外的e4等位基因而逐步增加，確認(rèn)PiB可用來檢測和追蹤在臨床癥狀出現(xiàn)前AD的發(fā)展情況。Morris等使用PiB檢測APOEe4基因攜帶者的Aβ沉積，發(fā)現(xiàn)首先是腦脊液Aβ降低，其次是平均大腦皮質(zhì)Aβ沉積增加，驗證了隨著年齡的增加腦內(nèi)Aβ沉積是APOEe4表型的病理生理學(xué)行為[17]?，F(xiàn)普遍認(rèn)為早老素（PSEN1）基因突變是最常見的常染色體顯性家族性AD的發(fā)病原因。William等利用PiB-PET檢測PSEN1基因攜帶者臨床癥狀前期的淀粉樣蛋白沉積情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白非均勻沉積明顯增多，其在紋狀體及丘腦部位有顯著沉積[18]。提示對于與AD發(fā)病高風(fēng)險基因患者的PiB-PET檢查，其腦內(nèi)異常Aβ沉積陽性率將顯著提高。

5淀粉樣蛋白PET影像檢查可追蹤癡呆進展

Aβ沉積是導(dǎo)致阿爾茨海默病的基本疾病因素[19]，從以往的尸檢結(jié)果不能判斷Aβ斑塊密度與AD嚴(yán)重性的關(guān)系[20]。為研究認(rèn)知功能與疾病進展關(guān)系，Christopher等對MCI患者分別使用[11C]PiB和18F-florbetaben PET影像放射性示蹤劑對β淀粉樣蛋白沉積進行2～3年的縱向追蹤。研究表明，基線時高Aβ負(fù)荷PiB-PET掃描陽性患者中有66%被診斷為阿爾茨海默病，而掃描陰性的MCI患者中僅有7%被診斷為阿爾茨海默病[21]。6年隨訪結(jié)果顯示，患者的β淀粉樣蛋白積聚速度大約為每年2%。18F-florbetaben結(jié)合增高的患者中有75%進展至阿爾茨海默病，而低水平結(jié)合患者中有19%進展至其他類型癡呆。對同一個體的磁共振成像（MRI）檢查提示，基線時有海馬萎縮的患者中53%進展至阿爾茨海默病?；€時同時有18F-florbetaben結(jié)合增高和海馬萎縮的患者中，80%在2年后進展至阿爾茨海默病[22]。

6作為早期與其他類型的癡呆的鑒別診斷手段

癡呆的早期的鑒別診斷是非常重要的。已經(jīng)有大量的研究表明可以通過MRI和使用[18F]氟脫氧葡萄糖（FDG）正電子發(fā)射斷層掃描（18F- FDG-PET）診斷癡呆以及預(yù)測某些特定的患者是否會進展為癡呆。如應(yīng)用18F- FDG-PET顯像發(fā)現(xiàn)AD患者的顳、頂葉皮質(zhì)糖代謝降低[23]，但糖代謝的降低僅提示腦細胞的非特異性損傷。而使用Aβ PET顯像檢查能早期特異性顯示Aβ沉積，可用于區(qū)分AD、MCI、額顳葉癡呆（FTLD）、血管性癡呆（SvAD）、路易體癡呆等[24]。如Cindy等使用 [11C]PiB-PET，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PiB（-）SvAD者相較于PiB（+）AD者，在記憶功能方面表現(xiàn)較好，額葉功能較差。但是，由于切線值上有一些重疊，研究中所見的記憶/額葉功能的數(shù)據(jù)差異無法區(qū)分所有患者[25]。另外，18F-Florbetaben或18F-BAY94-9172已經(jīng)在體外證明可與神經(jīng)炎和彌漫性腦淀粉樣血管病的AB結(jié)合，但它并不能顯示神經(jīng)纖維纏結(jié)、Pick小體、路易體、或膠質(zhì)細胞質(zhì)內(nèi)含物[26]。[18F]Florbetaben-PET成像可用于鑒別診斷AD和FTLD或健康對照組[27]。

7淀粉蛋白PET成像可用于檢測抗Aβ藥物的臨床試驗

Aβ的沉積是緩慢而長期的，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說是促發(fā)AD的核心因素，尸檢證實在正常老年期Aβ淀粉蛋白已開始在大腦的特定部位沉積，逐漸導(dǎo)致MCI并最終發(fā)展為AD[28]。AD的治療包括針對膽堿能不足、氧化應(yīng)激、淀粉樣蛋白級聯(lián)、炎癥，尤其是Aβ疫苗的研發(fā)[29]。在AD藥物臨床試驗中淀粉樣蛋白PET可作為篩選研究對象的依據(jù)。Clifford等提示使用Aβ PET檢測到淀粉樣蛋白呈S型聚集，進行干預(yù)機會時間窗為15年之內(nèi)[30]。目前多種作用于淀粉樣蛋白途徑的藥物還處在不同的臨床研發(fā)階段，藥物研制主要聚焦在抑制Aβ形成、促進解聚，但時至今日尚無靶向作用于Aβ的藥物成功上市[31]。因此使用Aβ PET既可以驗證淀粉蛋白級聯(lián)假說，又能判斷適合使用抗Aβ治療患者的風(fēng)險，還能幫助判斷臨床試驗抗Aβ蛋白藥物的治療情況。

8結(jié)論與展望

使用淀粉蛋白PET成像了解淀粉樣蛋白聚集是否發(fā)生或其聚集隨時間的變化過程，使我們了解阿爾茨海默病淀粉樣變性進程，為我們更有針對性的治療性干預(yù)邁進了一步。為設(shè)計預(yù)防AD發(fā)生的藥物臨床試驗提供技術(shù)指導(dǎo)。但是很多研究并沒有探討淀粉樣蛋白負(fù)荷或淀粉樣蛋白聚集的表觀動力學(xué)與臨床結(jié)局之間的關(guān)系。需要以后進一步地研究。

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編輯/張燕