摘要:視神經(jīng)脊髓炎(NMO)是一種特發(fā)性的,嚴重的,炎癥性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性自身免疫性疾病。水通道蛋白4抗體的發(fā)現(xiàn),為NMO是一種獨立的疾病提供了依據(jù)。AQP4廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),參與了腦脊液,星形膠質(zhì)細胞的水的調(diào)解和運輸。NMO患者病灶A(yù)QP4減少或丟失,這說明AQP4與NMO的發(fā)病是有相關(guān)性的。
關(guān)鍵詞:視神經(jīng)脊髓炎,水通道蛋白4抗體
視神經(jīng)脊髓炎(NMO)是一種特發(fā)性的,嚴重的,炎癥性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性自身免疫性疾病,選擇性地損傷視神經(jīng)和脊髓,又稱為Devic's疾病。NMO是一個分布廣泛,容易復(fù)發(fā)且預(yù)后不好的疾病。盡管NMO主要侵襲視神經(jīng)和脊髓,最終導(dǎo)致失明、癱瘓、死亡,但在疾病的過程中也可能引起腦損傷。由于NMO的臨床表現(xiàn),免疫學(xué),病理學(xué),影像學(xué)的特征與多發(fā)性硬化(MS)有很多的相似性,因而很長一段時間NMO是一個獨立的疾病還是MS的一個亞型一直爭議不斷。2004年Lennon等在NMO患者血清中發(fā)現(xiàn)一種NMO-IgG高特異性自身抗體,該抗體的發(fā)現(xiàn)不僅為NMO是一種獨立于MS的疾病提供了依據(jù),而且作為了NMO的生物免疫學(xué)標(biāo)記。。在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn),該抗體能選擇性的與水通道蛋白4 (AQP4)結(jié)合,產(chǎn)生一系列的反應(yīng),最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生,這說明NMO也是一種自身免疫通道疾病。本文就AQP4與 NMO的相關(guān)性做一綜述。
1 AQP4的分布
AQP4是中樞系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)最早的水通道蛋白,廣泛分布于中樞膠質(zhì)界膜、室管膜、海馬齒狀回、下丘腦的視上核、室旁核、腦表面的軟腦膜、小腦Purkinje細胞、腦干、視神經(jīng)、星形膠質(zhì)細胞、視網(wǎng)膜Müller 細胞、內(nèi)耳支持細胞、嗅覺上皮支持細胞、腦微血管的細胞表面。其中在與毛細血管、蛛網(wǎng)膜和軟腦膜直接接觸的星形膠質(zhì)細胞及其終足上,靠近血管基底膜AQP4表達最為豐富。有研究顯示,AQP4還表達在脊髓灰質(zhì)的膠質(zhì)細胞及脊髓血管上皮細胞,另外還大量表達于脊髓前角運動神經(jīng)元胞膜,但機制尚不清楚。
2 AQP4為NMO-IgG的特異性結(jié)合靶點
已經(jīng)證實NMO-IgG是NMO的特異生物免疫學(xué)標(biāo)記。Lennon等采用間接免疫熒光法檢測,發(fā)現(xiàn)NMO患者血清中的NMO-IgG能與微脈管、軟腦膜和血管周圍、腎髓質(zhì)遠端集合管和胃黏膜上皮細胞的基底部發(fā)生特異性結(jié)合,而且與AQP4在小鼠白質(zhì)和灰質(zhì)的微血管,軟腦膜,小腦和脊髓組織上的結(jié)合位點一致。根據(jù)NMO-IgG在中樞神經(jīng)系統(tǒng),腎髓質(zhì)的集合管和胃黏膜壁細胞免疫反應(yīng)的表達顯示,NMO-IgG與AQP4表達部位一致。這提示NMO-IgG的靶抗原就是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AQP4。
3 AQP4與NMO的關(guān)系
傳統(tǒng)觀點認為,NMO主要是侵蝕視神經(jīng)和脊髓,但MRI研究顯示被確診為NMO患者中的60%存在腦損害。大部分NMO 患者的腦損害部位是非特異性損傷, 但在下丘腦、胼胝體、腦干中間、背部的最后區(qū)和孤束核,第三、四腦室室管膜的表面和中腦水管的腦組織的損害相對有特異性。在NMO發(fā)病早期,IgG、IgM和補體激活物形成以血管為中心玫瑰花型沉積在NMO的病灶,這提示體液免疫可能是NMO的病因之一。NMO患者病灶的免疫反應(yīng)顯示,AQP4免疫復(fù)合物明顯缺失。這一發(fā)現(xiàn)支持補體激活造成NMO的損害。
4 AQP4特異性抗體潛在的致病作用
一項研究顯示,作者描述了NMO病灶的的兩個組織學(xué)類型,一個脫髓鞘腔的類型主要集中在脊髓和視神經(jīng)(類型A),一個高度炎癥類型沒有髓鞘脫失或軸突的病理改變發(fā)生于腦干和脊髓 (類型B)。針對在NMO里腦干發(fā)現(xiàn)的病灶臨床上保持沉默,因為在一些患者是可逆的,通過MRI可以證明,作者推測,B型病變可能反映可逆的星型細胞水通道功能障礙引起IgG的調(diào)解阻塞了AQP4。
一項研究報道,免疫組織化學(xué)顯示脊髓病灶里AQP4的缺失與疾病早期一些NMO病灶里膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)的缺失是一致的。Roemer和他的同事在B型病灶觀察到正常GFAP的染色,這進一步說明這些病灶A(yù)QP4的缺失是在星型膠質(zhì)細胞缺失之前產(chǎn)生的。研究還發(fā)現(xiàn),髓鞘堿性蛋白(MBP)有髓纖維的染色出現(xiàn)在AQP4丟失的病灶。這從另一個角度也證實了,NMO是由自身抗體引起的外周B細胞與AQP4結(jié)合在微血管管腔表面星形膠質(zhì)細胞的足突上,激活補體和啟動炎性脫髓鞘和壞死。
5 AQP4是怎樣進入CNS的?
NMO不像其它CNS的疾病,它的鞘內(nèi)是沒有抗體合成的,抗AQP4 抗體產(chǎn)生于外周淋巴組織。由于BCB 被破壞, 抗體滲透進入BBB覆蓋區(qū)域是有限的。進入腦組織的抗體主要是IgG1和一些IgG4可能通過兩條潛在途徑致?。?①在炎癥免疫反應(yīng)早期, 通過特異性IgG 直接與AQP4蛋白結(jié)合。IgG與AQP4蛋白的同源四聚體結(jié)構(gòu)結(jié)合激活補體C3b或C9neo;②在疾病早期補體尚未激活, 炎癥和脫髓鞘可能由IgG 介導(dǎo)的腦組織水平衡失調(diào)所致。在CNS炎癥條件下星形膠質(zhì)細胞AQP4表達增強,由于NMO 患者BCB 被破壞, 抗AQP4 抗體可通過破壞的BCB 進入CNS, 結(jié)合在AQP4表達增強的星形膠質(zhì)細胞足突上??乖贵w與補體、免疫細胞結(jié)合導(dǎo)致AQP4 喪失。
NMO急性發(fā)作期CSF中出現(xiàn)巨噬細胞-小神經(jīng)膠質(zhì)細胞系,嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞,少量的T淋巴細胞和自然殺傷細胞。免疫組織化學(xué)顯示,嗜酸性粒細胞的標(biāo)記物嗜酸性粒細胞趨化因子(CCR3)在NMO病灶進行嗜酸性粒細胞脫顆粒,增加了CSF里的多種趨化因子的表達量。嗜酸性粒細胞被認為是TH2調(diào)節(jié)產(chǎn)生體液調(diào)節(jié)白介素4(IL-4)的重要組成成分,眾所周知TH2細胞表達CCR3,易于潛在性地補充嗜酸性粒細胞趨化因子。據(jù)報道NMO鞘內(nèi)激活I(lǐng)L-17-IL-18軸,或許這可以解釋為什么CNS里有嗜中性粒細胞參與。這些細胞是如何參與NMO的發(fā)病機制的,它們是否與抗體調(diào)節(jié)機制有關(guān)目前尚不清楚。
編輯/哈濤