乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療的臨床研究

摘要：乳腺癌腦轉(zhuǎn)移為一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，會對患者造成較大的危害，對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療目前多集中于手術(shù)、立體定向放射外科學(xué)（SRS）、全腦放射治療（WBRT）等一線治療手段。隨著科技的進(jìn)步，醫(yī)療水平的提高，使得乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療手段得到了良好的發(fā)展，本文從乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的局部治療、全身治療、全身治療與血腦屏障的關(guān)系等方面進(jìn)行了闡述。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；腦轉(zhuǎn)移；放射治療；內(nèi)分泌治療；研究進(jìn)展

在臨床上乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅次于肺癌，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，約有15%～25%的腦轉(zhuǎn)移瘤來源于乳腺，近幾年隨著乳腺癌診療水平的不斷提高，使得乳腺癌患者的生存期顯著延長。然而乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率依舊較高，為威脅患者生命安全的主要危險因素[1]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的早期治療對于改善預(yù)后具有重要意義，現(xiàn)階段臨床上乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療手段以手術(shù)、立體定向放射外科學(xué)（SRS）、全腦放射治療（WBRT）等手段為主，隨著科技的進(jìn)步，化療與內(nèi)分泌治療手段也取得了良好的臨床療效。本文從乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的局部治療、全身治療、全身治療與血腦屏障的關(guān)系等方面對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移臨床治療的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，詳見下文。

1局部治療

1.1全腦放射治療（WBRT） WBRT為腦轉(zhuǎn)移患者初始治療的一種常用手段，歷史較為悠久，現(xiàn)階段臨床上WBRT依舊為一種重要的腦轉(zhuǎn)移治療手段，這是由于WBRT不但可以使75%～85%的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到緩解，同時有效提高了患者中位生存期。調(diào)查結(jié)果顯示，沒有接受系統(tǒng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者自然生存期在1～2個月，但是經(jīng)WBRT技術(shù)治療后可是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期發(fā)生顯著提高，至少達(dá)4～6個月[2]。曾有學(xué)者對24例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者展開WBRT治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中位生存期為11個月[3]。臨床研究與經(jīng)驗表明，采取WBRT技術(shù)對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行治療的主要不良反應(yīng)為：在放療后90d內(nèi)患者會出現(xiàn)惡心、嘔吐、失聰、脫發(fā)、急性或者是亞急性皮膚反應(yīng)、嗜睡等急性不良反應(yīng)，一般在治療結(jié)束后不良反應(yīng)癥狀會消 失[4]。除以上急性不良反應(yīng)外，還會引起壞死、性格以及記憶改變、認(rèn)知缺陷等遲發(fā)性不良反應(yīng)，臨床治療過程中應(yīng)對其給予關(guān)注。

1.2立體定向放射外科學(xué)（SRS） 對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的局部治療而言，除WBRT技術(shù)外，SRS技術(shù)由于其具有高精確度、微創(chuàng)性等特點在臨床上的應(yīng)用日漸廣泛，臨床研究證實[5]，SRS適用于顱內(nèi)1～3個轉(zhuǎn)移灶、瘤體直徑<3 cm者，全身疾病被控制以及KPS評分較高者。曾有調(diào)查結(jié)果顯示[6]，單獨(dú)采取SRS技術(shù)進(jìn)行治療后，腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期在10.5個月左右。曾有學(xué)者對30例經(jīng)SRS治療的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期進(jìn)行了隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中位生存期為13個月。

曾有學(xué)者將SRS與WBRT技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能夠有效改善局部控制率，使患者的中位生存期得以顯著延長。近期有文獻(xiàn)報道，單獨(dú)采取SRS進(jìn)行治療時會使腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險增加，但是SRS與WBRT聯(lián)合后有效提高了局部空置率，減少了局部復(fù)發(fā)，在提高生存率方面未發(fā)現(xiàn)明顯效果[7]。

1.3手術(shù)治療與手術(shù)后輔助放療 研究顯示，手術(shù)治療對于淺表的轉(zhuǎn)移病灶、病灶為1～2個、KPS評分較高以及無腦外轉(zhuǎn)移灶者具有良好的治療效果，手術(shù)治療單發(fā)的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期可達(dá)12個月左右。值得注意的是，臨床上僅有20%左右患者適合接受手術(shù)治療。近期有文獻(xiàn)報道[8]，術(shù)后輔助放療的實施可使局部復(fù)發(fā)率得到有效控制，然而并不能使生存期得以延長。

2全身治療

2.1化療 目前在臨床上，惡性腫瘤的治療中化療手段占有較大的比重，在乳腺癌綜合治療中化療依舊為一項重要的手段。現(xiàn)階段的臨床研究顯示，化療可以有效降低乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，有效延長了生存期。但是在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療中，化療的作用一直存在較大的爭議。在過去有學(xué)者經(jīng)研究證實，由于血腦屏障的存在，會使大多數(shù)的化療藥物難以通過證實的生理狀態(tài)的血腦屏障，從而對化療效果產(chǎn)生一定程度的影響。近幾年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，諸多化療藥物在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用，療效顯著，從而使化療在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的作用受到了廣泛的關(guān)注[9]。國外有學(xué)者對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中化療的作用展開了研究，其選擇100例未接受放射治療的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)CFP、CFP+MV、MVP、AC這4種方案展開化療，經(jīng)對比發(fā)現(xiàn)，四種方案的客觀有效率分別為52%、54%、43%、17%。另有學(xué)者對22例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者分別經(jīng)CFM、CAF方案進(jìn)行化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)客觀有效率為59%，中位生存期為7個月。近幾年諸多新化療藥物在臨床上得到了應(yīng)用且取得了良好的效果。蒽環(huán)類藥物屬于抗生素類抗腫瘤藥物，為目前治療乳腺癌最有效的一種藥物。紫杉類藥物為植物類抗腫瘤藥物，在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效顯著，近期有研究顯示，應(yīng)用紫杉類藥物治療乳腺癌使，會出現(xiàn)較高的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率。國外有學(xué)者報道[10]，經(jīng)紫杉醇對152例乳腺癌患者進(jìn)行治療治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有12%的患者出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)受累現(xiàn)象。由此可見，盡管紫杉醇對乳腺癌具有良好的治療效果，但是由于無法進(jìn)入到神經(jīng)系統(tǒng)，因此不能有效降低腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，臨床治療中需引起重視。

2.2分子靶向治療 近幾年分子靶向治療已經(jīng)成分分子生物學(xué)研究的一個熱點。在分子靶向治療中，曲妥珠單抗的應(yīng)用較為廣泛。曲妥珠單抗通過正常的血腦屏障的量相對較少，從而使乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用受到了一定程度的限制，但近期有研究顯示，接受曲妥珠單抗治療后可使Her-2過表達(dá)的腦轉(zhuǎn)移患者生存期得以延長。

除曲妥珠單抗外拉帕替尼為另一個以Her-1、Her-2為靶點的口服小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，其可以通過血腦屏障。曾有學(xué)者對104例Her-2（+）乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床治療展開了研究，該組患者在既往曾接受曲妥珠單抗治療和放療治療失敗后接受拉帕替尼治療，有8例患者實現(xiàn)了部分緩解，顱內(nèi)病灶縮小，另外有17例患者在治療后顱內(nèi)病灶體積較治療前發(fā)生了一定的變化?，F(xiàn)階段關(guān)于拉帕替尼在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療的臨床研究還在進(jìn)行，值得關(guān) 注[11]。

2.3內(nèi)分泌治療 目前關(guān)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療的研究相對較少，這主要是由于內(nèi)分泌治療的起效相對較慢，多數(shù)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后效果相對較差，經(jīng)常需要快速對局部癥狀進(jìn)行控制，因此內(nèi)分泌治療在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用相對較少[12]。研究發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬可以利用血腦屏障在腦轉(zhuǎn)移瘤中的濃度可與血漿相似，曾有文獻(xiàn)報道，通過他莫昔芬的治療時少部分乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者長期緩解率得到改善。因此乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者多數(shù)情況下為晚期復(fù)發(fā)，因此早期復(fù)制治療中多數(shù)均應(yīng)用過他莫昔芬進(jìn)行治療，從而導(dǎo)致其在腦轉(zhuǎn)移治療中受到限制。

3全身治療與血腦屏障的關(guān)系

3.1血腦屏障及其在腦轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)后的不完整性 血腦屏障存在于血液以及腦組織之間，該屏障系統(tǒng)主要由毛細(xì)血管內(nèi)皮、星形細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和毛細(xì)血管基膜組成。血腦屏障對腦組織具有良好的保護(hù)效果，避免血液中的有害物質(zhì)進(jìn)入到腦組織，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能得到維護(hù)。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤后完整性受到了一定程度的破壞，從而導(dǎo)致在正常情況下無法通過血腦屏障的藥物可以部分透過血腦屏障[13]。

3.2化療藥物的選擇與血腦屏障 因乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者多數(shù)情況下會合并有全身其他部分轉(zhuǎn)移，在采取化療手段進(jìn)行治療的過程中，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的同時應(yīng)對全身其他部位的轉(zhuǎn)移以及微轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行控制。因此盡管多數(shù)化療藥物無法通過血腦屏障，化療也是治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的一種重要手段。

3.3內(nèi)分泌治療與血腦屏障 在內(nèi)分泌治療的藥物中，已知他莫昔芬能夠通過血腦屏障，然而由于腦轉(zhuǎn)移為乳腺癌的晚期并發(fā)癥，因此大多數(shù)患者在既往已經(jīng)應(yīng)用了他莫昔芬治療，使得他莫昔芬的臨床療效受限。

4結(jié)論

綜上所述，目前臨床上針對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療手段較多，以手術(shù)、立體定向放射外科學(xué)、全腦放射治療等一線治療為主，除此外化療、分子靶向治療以及內(nèi)分泌治療等全身治療手段在腦轉(zhuǎn)移治療中同樣發(fā)揮了重要的作用，在今后的臨床研究中應(yīng)針對患者的具體情況選擇合理的治療手段，以改善臨床療效，延長患者的生存期，改善預(yù)后。

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編輯/肖慧