藥物性腎損害的研究進(jìn)展

摘要：由于大部分藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出體外，所以許多藥物會導(dǎo)致腎損害。由于不同藥物損傷機(jī)制不同，損傷腎臟的部位不同，導(dǎo)致腎臟損傷的表現(xiàn)也不相同。本文主要對臨床常用藥物導(dǎo)致腎臟損傷的機(jī)制、臨床表現(xiàn)及其預(yù)防措施進(jìn)行歸納。

關(guān)鍵詞：藥物；腎損害；研究；進(jìn)展

1 藥物性腎損害發(fā)病機(jī)制

藥物對腎臟造成的損害主要體現(xiàn)在腎小管，腎臟間質(zhì)以及腎小管超微結(jié)構(gòu)的生理功能紊亂。目前了解的發(fā)病機(jī)制，包含了誘導(dǎo)腎小管的上皮細(xì)胞衰亡，加速腎小管上皮細(xì)胞對細(xì)胞因子的釋放，對腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞造成增殖以及表型轉(zhuǎn)化。

1.1在腎小管上皮細(xì)胞的順鉑損傷機(jī)制誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)理中探究到細(xì)胞凋亡只發(fā)生在低濃度時(shí)，順鉑高濃度則會導(dǎo)致上皮細(xì)胞壞死[1]。凋亡細(xì)胞的比例經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測，結(jié)果顯示：不同濃度的三種AAI（0.02g/L，0.04g/L，0.08g/L）作用24h可明顯誘導(dǎo)豬腎小管上皮細(xì)胞系LCC-PKI細(xì)胞衰亡，而0.01g/L的AAI無此作用[2]。隨AAI濃度的升高，凋亡細(xì)胞的比例增加。

1.2促進(jìn)腎間質(zhì)纖維細(xì)胞增殖王鳳超[3]等報(bào)道細(xì)胞因子或其它炎癥介質(zhì)在腎小管上皮細(xì)胞遭到損害時(shí)釋放，如白介素（IL-1，IL-6） ，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等，可以作為旁用分泌物，對IF（腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞）的增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)（ ECM）分泌的增加產(chǎn)生刺激作用，造成腎間質(zhì)纖維化。通過進(jìn)一步的研究顯示[4]，腎小管上皮細(xì)胞在正常情況下合成及分泌的內(nèi)皮素-1（ET- 1 ）、腫瘤壞死因子（TNF）比其在受到損害或再生時(shí)合成及分泌的更少 。內(nèi)皮素-1通過跟受體ET- R結(jié)合，腫瘤壞死因子通過跟受體TNF-R 結(jié)合，對IF增殖起到了促進(jìn)作用。同時(shí)還刺激纖溶酶原激活物抑制劑PAI-1的表達(dá)，增加腎間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，減少降解。研究發(fā)現(xiàn)[5]成纖維細(xì)胞生長因子I（FGFRI）mRNA的表達(dá)在IF發(fā)生；腎小管上皮細(xì)胞中FGFRI的蛋白質(zhì)合成跟損傷和再生的IF及單核細(xì)胞有關(guān)，提示腎上皮細(xì)胞的損傷和再生產(chǎn)生的成纖維細(xì)胞生長因子（FGF ）有兩種途徑，分別是：自體分泌及旁路分泌。能促進(jìn)細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化。IF分泌的型膠原酶是腎間質(zhì)纖維化時(shí)的主要膠原。研究報(bào)道[6]，小劑量馬兜鈴酸作用于腎小管上皮細(xì)胞，可使該細(xì)胞變性萎縮。

2造成腎損害的原因

2.1誤食中毒中藥品種繁多，同名異物，或藥物不同、但形態(tài)相近的情況不少，使一些有毒草藥被當(dāng)作別的無毒藥物誤用了，以致發(fā)生中毒[7]。其次對中藥的毒性認(rèn)識不足，輕易嘗食，以致中毒，如國內(nèi)吞服魚膽中毒的病例屢有發(fā)生。

2.2用藥過量如木通藥典記載用量為6g～9g，益母草用量15g～30g，而報(bào)道服用木通、益母草引起腎功能損害、腎功能衰竭者，用量多在60g～120g，且反復(fù)多次使用。也有因?yàn)槟承┲兴幈旧肀闶嵌疚?，因而容易發(fā)生過量中毒，如近些年來應(yīng)用雷公藤引起中毒的病例報(bào)道便較多。

2.3蓄積中毒一些中草藥單次劑量并不大，但連續(xù)服用亦可致蓄積中毒。如國外研究[8]就有因長期服用含有防己、厚樸的減肥中藥而引起慢性間質(zhì)性腎炎的報(bào)告。

2.4藥源污染如生蜂蜜，蜜源來自雷公藤等有毒植物之花，則可致中毒；或中藥種植過程中，使用農(nóng)藥過多，或周圍環(huán)境的大氣污染等因素，使中藥藥源造成污染而引起服用中毒。

3 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)

①行尿常規(guī)檢查：各項(xiàng)指標(biāo)無異常。②小分子蛋白尿：低分子藥物腎小管損害蛋白尿，如視黃醇結(jié)合蛋白（RBF），白蛋白，球蛋白等。中草藥腎損害是腎小管性蛋白尿與其他原因造成的不同，其造成的RBF升高的發(fā)病率最高。③腎功能損害：多為過度及長期使用腎毒性藥物造成腎功能衰竭及進(jìn)行性腎小管間質(zhì)損害。④腎外表現(xiàn)：多數(shù)患者有腎功能不全伴不平行的貧血，高血壓，惡心，嘔吐，肝功異常，轉(zhuǎn)氨酶升高 [9]。

病理表現(xiàn)藥物對IF的增生有促進(jìn)作用，加強(qiáng)其活性，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生變性、凋亡或者是程序性死亡，這就導(dǎo)致了腎小管間質(zhì)進(jìn)行性纖維化形成。其臨床病理表現(xiàn)為：光鏡下見彌漫性腎間質(zhì)纖維化、小管萎縮或缺失，纖維化區(qū)域細(xì)胞成份不多，僅見少量成纖維母細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。

藥物性腎損害的治療治療以預(yù)防為主，若一旦出現(xiàn)腎損害，應(yīng)立即停藥，然后根據(jù)不同臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)治療。治療原則如下：嚴(yán)格掌握用藥指征，避免濫用藥； 治療過程中注意對尿酶，尿蛋白，尿沉淀物和腎功能的密切監(jiān)測，如果有腎功能不全病史，則應(yīng)盡量使用小腎毒性的藥物，避免長期反復(fù)的用藥，止痛藥的使用要注意避免成癮性的發(fā)生，防止跟其它腎毒性或增效劑聯(lián)合使用；對藥物過敏引起的急性間質(zhì)性腎炎，可短期使用腎上腺皮質(zhì)激素；早期腎病可試用中小劑量的腎上腺皮質(zhì)激素治療，可減緩腎衰發(fā)展速度[10]。

4總結(jié)與展望

藥物對腎小管間質(zhì)的損害已越來越受到人們的重視，在臨床中應(yīng)慎重使用具有腎損害作用的藥物，作用機(jī)理則有待深入研究。對于藥物性腎損害目前尚無成熟的治療方法，但已發(fā)現(xiàn)許多藥物能發(fā)揮強(qiáng)大的抑制細(xì)胞因子及抗纖維化作用，使防治此類腎損害成為[11～13]。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳玲，張洪濤.藥物性急性腎損害108例回顧性分析[J]藥物流行病學(xué)雜志2012，21（08）：398-399.

[2]劉小梅.常用抗生素引起的藥物性腎損傷[J]中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學(xué)專業(yè)）2010，23（12）：5.

[3]王鳳超. 對老年心血管疾病的預(yù)防及治療淺析[J].醫(yī)學(xué)信息（中旬刊）2010，6（12）：55-56.

[4]徐小玲.腎損傷的臨床觀察及護(hù)理[J].當(dāng)代護(hù)士（下旬刊），2013，（05）：56.

[5]任玉征，胡偉，黃永斌.58例閉合性腎損傷的診治分析[J].創(chuàng)傷外科雜志，2013，15（05）：397-399.

[6]張代旭.怎樣應(yīng)對甘露醇所致的腎損傷[J].求醫(yī)問藥，2013，（10）：6.

[7]佘杰，李揚(yáng).藥源性醫(yī)療糾紛原因及處置思路探討[J].江蘇衛(wèi)生事業(yè)管理，2013，24（03）；138-140.

[8]周鵬，管鴿.83例藥源性死亡病例回顧及分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（04）：161-164.

[9]陳翔春，張燕華，吳彥.藥源性抑郁[J].上海醫(yī)藥，2013，34（05）；29-31

[10]陳興莉，徐厚明.343例藥物性腎損害病例分析[J]藥學(xué)與臨床研究2013，21（04）：388-390.

[11]Kotajima N， Yanagawa Y， Aoki T， et al. Influence of thyroid hormones and transfo

rming growth factor - β1 on cystatin C concentrations [ J ]. IntMed Res， 2010， 38

（4） ： 1365-1373.

[12]Hudzik B， Szkodzinski J， Danikiewicz A， et al. Serum interleukin - 6 concentration p redicts contrast - induced nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Eur Cytokine Netw， 2010， 21 （2） ： 129-135.

[13]Marenzi G， Assanelli E， Campodonico J， et al. Contrast volume during primary percutaneous coronary intervention and subsequent contrast-induced nephropathy and mortality.Ann Intern Med， 2009，150：170-177.

編輯/王海靜