他汀類藥物在糖尿病患者群中應(yīng)用的必要性

摘要：糖尿病是一種代謝性疾病，在糖代謝異常的同時(shí)往往還存在脂代謝異常，后者在糖尿病患者群中明顯高于非糖尿患者群。糖尿病患者的這種脂代謝特點(diǎn)使其CVD的發(fā)生是非糖尿病患者的2-4倍，而且多支冠脈病變及嚴(yán)重斑塊負(fù)荷更為常見(jiàn)[1]。

關(guān)鍵詞：他??；糖尿病

2011年歐洲血脂異常防治指南提出：糖尿病患者一旦發(fā)現(xiàn)靶器官損害即在總體CVD危險(xiǎn)評(píng)估中被視為極高危者，應(yīng)對(duì)的治療措施中首推他汀[2]。他汀通過(guò)抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）阻斷膽固醇的合成，加速LDL-C的分解，同時(shí)能夠在一定程度上降低TG及升高HDL，是迄今為止較為全面的一種調(diào)脂藥物。而且，他汀調(diào)脂之外的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用（如抗炎、改善內(nèi)皮功能、抗凝等）更是使其成為治療糖尿病患者血管病變的不二選擇。

肌病和肝臟副作用是最早引起人們關(guān)注的他汀的比較嚴(yán)重的副反應(yīng) [3]。肌病比較常見(jiàn)的臨床癥狀是肌肉疼痛無(wú)力，伴或不伴有肌酸激酶（CK）升高，可以出現(xiàn)在他汀治療的任何階段。有報(bào)導(dǎo)大約5%應(yīng)用他汀的患者會(huì)出現(xiàn)肌肉癥狀但不伴有CK升高，僅有1/100，000患者出現(xiàn)橫紋肌溶解。肝臟副作用主要表現(xiàn)為谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，臨床上常出現(xiàn)納差、腹脹、惡心等癥狀，但是ALT、AST升高達(dá)正常上限值3倍以上的人數(shù)大約僅占應(yīng)用他汀患者的0.5～2%。與肌病不同，肝臟副作用通常出現(xiàn)于他汀治療開(kāi)始的前3個(gè)月。一般認(rèn)為，在他汀劑量大、他汀種類不能耐受、高齡、女性、合并其他疾?。ㄈ缒I病、肝?。⒙?lián)合用藥等情況下使用他汀更容易出現(xiàn)肌病和肝臟副作用等副反應(yīng)。

盡管他汀有上述2個(gè)副反應(yīng)，但是能夠?qū)е禄颊咚劳龅膰?yán)重副反應(yīng)僅有極罕見(jiàn)的橫紋肌溶解，其他肌病和肝臟副作用在減小劑量、更換其他他汀、停藥等妥善處理后不會(huì)給患者造成永久性傷害。

Meta分析結(jié)果顯示：在新發(fā)糖尿病發(fā)生率方面，他汀類藥物組與安慰劑組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR =1.07；95% CI =0.89～1.30，Z = 0.750，P =0.450）。但剔除異質(zhì)性較大的試驗(yàn)后進(jìn)行的亞組分析顯示：他汀類藥物可明顯增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生率（RR =1.18；95% CI =1.06～1.31，Z = 3.150，P =0.002）。 由此得知，長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類藥物對(duì)新發(fā)糖尿病的發(fā)生無(wú)明顯影響。

近來(lái)另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，與中等劑量他汀治療相比，使用強(qiáng)化劑量他汀治療導(dǎo)致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高（OR ：1.12 ；95% CI ：1.04～1.22）[4]。從臨床角度看，強(qiáng)化劑量他汀治療也更大程度減少主要心血管疾病事件（OR ：0.84 ；95% CI ：0.75～0.94）。因此，他汀類藥物在減少心血管事件方面產(chǎn)生的較大獲益遠(yuǎn)超過(guò)其引發(fā)糖尿病的較小絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

他汀治療導(dǎo)致糖尿病發(fā)生率升高的潛在機(jī)制迄今尚未闡明。一種可能的機(jī)制是，他汀可直接影響肌肉或胰島素的功能，從而導(dǎo)致更高的糖尿病發(fā)生率。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，他汀誘導(dǎo)的肌病與骨骼肌胰島素抵抗的發(fā)生相關(guān)[5]。然而，關(guān)于他汀治療有引發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)（少量）的內(nèi)在機(jī)制，需要更多研究提供更多信息。

近來(lái)許多大型薈萃分析和系統(tǒng)性回顧表明，沒(méi)有確鑿證據(jù)顯示他汀治療后認(rèn)知功能改變或有癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)少量增加。鑒于他汀在減少心血管事件方面的壓倒性優(yōu)勢(shì)（可減少25%～45%），對(duì)于推薦使用他汀治療的患者，他汀類藥物短期或中期治療所產(chǎn)生的心血管獲益遠(yuǎn)比發(fā)生糖尿病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)少量增加更有價(jià)值。糖尿患者群常常同時(shí)伴隨脂代謝異常，這也是導(dǎo)致糖尿病血管病變的重要機(jī)制，不論是針對(duì)糖尿病患者CVD的一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，他汀類藥物在糖尿患者群中應(yīng)用都值得推薦，在醫(yī)生指導(dǎo)下正確應(yīng)用他汀的安全性已經(jīng)得到充分證實(shí)，他汀類藥物用于糖尿病患者在降低其心血管事件中具有重要價(jià)值。因此，我們建議，對(duì)于具有較高心血管風(fēng)險(xiǎn)或已患有心血管疾病的患者，他汀治療的臨床實(shí)踐不應(yīng)改變。

參考文獻(xiàn)：

[1] 徐叔云，卞如濂，陳 修，等.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)[M].第2版.北京：衛(wèi)生出版社，2002.638，179.

[2]Bischof MG， Berhttp：//www.csmayi.cnnroider E， Krssak M， et al. Hepatic glycogen metabolism in type 1 diabetes after long-term near normoglycemia[J]. Diabetes，2002，51：49-54.

[3] 甄國(guó)華，張珍祥，徐永健.缺氧對(duì)大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞HO-1基因和內(nèi)源性一氧化碳生成的[J].病理生理雜志，2002，18（1）：86-88.

[4] 宮麗敏，杜軍保，石 云，等.低氧性肺動(dòng)脈高壓時(shí)內(nèi)源性一氧化碳體系的[J].臨床兒科雜志，2004，22（3）：176-178.

[5] 宮麗敏，杜軍保，趙衛(wèi)紅，等.缺氧時(shí)肺動(dòng)脈平學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2003，35（6）：571-575.

編輯/王海靜