橋本甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

摘要：橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）于1912年由日本醫(yī)生Hashimoto首先發(fā)現(xiàn)報(bào)道和命名，以甲狀腺腫大和甲狀腺自身抗體增高為特征。本病屬于自身免疫性甲狀腺?。ˋutoimmune thyroid diseases，AITD）。AITD是一組作用于甲狀腺的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)的綜合征。傳統(tǒng)的AITD包括Graves?。℅raves' disease，GD）和橋本甲狀腺炎。另外AITD還包括產(chǎn)后甲狀腺炎、甲狀腺功能減退、藥物誘導(dǎo)甲狀腺炎，伴有多腺體自身免疫綜合征的甲狀腺炎、無(wú)臨床癥狀的甲狀腺過氧化物酶（Thyroid peroxidase，TPO）抗體陽(yáng)性。AITD屬于器官特異性自身免疫病，源于機(jī)體免疫狀態(tài)的異常，其表現(xiàn)形式取決于患者血清中存在的針對(duì)甲狀腺細(xì)胞TSH受體的特異性自身抗體的類型。TSH受體刺激性抗體占優(yōu)勢(shì)時(shí)，發(fā)生Graves??；甲狀腺過氧化物酶抗體占優(yōu)勢(shì)時(shí)發(fā)生HT。甲狀腺腫外科就診患者中HT所占的比例逐年增加，因此，本文就對(duì)誘發(fā)橋本甲狀腺炎的相關(guān)因素做一敘述。

關(guān)鍵詞：橋本甲狀腺炎；發(fā)病機(jī)制；免疫；凋亡；遺傳；環(huán)境；綜述

1 免 疫

本病為一種器官特異性自身免疫性疾患。許多證據(jù)顯示，本病的自身免疫病程始發(fā)于輔助性T細(xì)胞（CD4）針對(duì)甲狀腺抗原特異性活化。其活化機(jī)制目前尚未清楚，可能的假說有2個(gè)，①病毒或細(xì)菌感染，因其含有與甲狀腺類似的蛋白，產(chǎn)生交叉反應(yīng)，誘發(fā)甲狀腺特異性T細(xì)胞的活化；②甲狀腺上皮細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞遞呈自身細(xì)胞內(nèi)的蛋白。一旦自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞被活化，則會(huì)刺激自身反應(yīng)性B細(xì)胞聚集于甲狀腺組織，分泌抗甲狀腺抗體。主要針對(duì)3種靶抗原產(chǎn)生抗體，甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺過氧化物酶（TPO）和促甲狀腺素受體（TR）。自身抗體通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用以及自身抗體改變靶細(xì)胞功能，共同損傷甲狀腺。

1.1 Th1/Th2細(xì)胞平衡 輔助性T細(xì)胞（CD4+）細(xì)胞異常是HT發(fā)生免疫功能紊亂的關(guān)鍵，輔助性T細(xì)胞Th1/Th2的極化偏移在其發(fā)生、發(fā)展和病程演變中起著極為重要的作用[1]。近年來研究認(rèn)為HT的Th1/Th2的極化偏移主要是向Th1細(xì)胞方向，IFN-Y主要由Thl細(xì)胞產(chǎn)生，可上調(diào)甲狀腺濾泡主要組織相容抗原大分子的表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞促進(jìn)甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，從而造成甲狀腺組織破壞。IL-4主要產(chǎn)生于Th2細(xì)胞，可促進(jìn)IgG2、IgA等抗體的產(chǎn)生，介導(dǎo)體液免疫，Th1細(xì)胞因子主要為炎癥性細(xì)胞因子，而Th2細(xì)胞因子則有抗炎效應(yīng)，在自身免疫性疾病中，Th1細(xì)胞可誘導(dǎo)發(fā)病，加速疾病進(jìn)程，Th2細(xì)胞則可阻止發(fā)病，緩解病程[2]。

1.2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的缺乏可引起多種自身免疫性疾病。已有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Treg在自身免疫性疾病的發(fā)生中具有重要意義。Saitoh等[3]研究表明，在去除CB57BL/6鼠體內(nèi)的Treg后，該鼠對(duì)TSH受體腺病毒誘導(dǎo)的HT抵抗作用消失，從而誘發(fā)HT。小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎是人類HT的動(dòng)物模型，研究發(fā)現(xiàn)將Treg與病理性的CD25-T細(xì)胞共同注射正常小鼠，可抑制病理性T細(xì)胞誘導(dǎo)的HT的發(fā)生[4]。FOXP3是螺旋轉(zhuǎn)錄因子家庭成員之一，主要表達(dá)于機(jī)體的Treg上，是這類細(xì)胞的特征性標(biāo)志，是Treg的調(diào)控基因，在Treg發(fā)育過程和維持階段都是必不可少的[5，6]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，GD患者Treg數(shù)量無(wú)明顯改變，而 FOXP3 表達(dá)減少，認(rèn)為GD的發(fā)病機(jī)制主要是由于Treg功能缺陷所致[7]。因此，在研究自身免疫病發(fā)病機(jī)制時(shí)既要檢測(cè)Treg數(shù)量的變化，同時(shí)也要觀察 FOXP3 表達(dá)量。TGF-β1對(duì)Treg功能狀態(tài)的維持有重要意義。Marie等利用TGF-β1缺陷小鼠模型證實(shí)TGF-β1在維持外周CD4+CD25+Treg表達(dá)FOXP3、發(fā)揮免疫抑制功能等方面具有重要作用[8]。此外有研究表明，人外周血CD4+CD25-Treg在高濃度TGF-β1誘導(dǎo)下可轉(zhuǎn)化為CD4+CD25+Treg，并表達(dá)FOXP3，發(fā)揮與胸腺中自然發(fā)育的Treg相似的功能，F(xiàn)OXP3的蛋白產(chǎn)物被證實(shí)存在于Treg中，并能使原始T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門reg[9]。

2 遺 傳

甲狀腺自身免疫具有家族性，高達(dá)50%AIT患者的一級(jí)親屬具有甲狀腺抗體。遺傳因素對(duì)AIT的發(fā)生有一定作用，比較肯定的易感相關(guān)基因是人類白細(xì)胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）位點(diǎn)的某些等位基因型。

2.1 人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因 HLA等位基因在AITD發(fā)病中的作用已被廣泛研究并受到重視。其中HLA-DR3與GD及AIH的相關(guān)性已在白種人中得到證實(shí)。另外，HLA-DR4、HLA-DR5可能在AIH及PPT中起易感作用，而HLA-DQ陰性則可能起保護(hù)作用。Tamai等[10]則報(bào)道：①HLA-A2和DPB1*0501在促甲狀腺素結(jié)合抑制免疫球蛋白（TBII）陽(yáng)性的GD中出現(xiàn)頻率增加。②HLA-A2和DPB4*0101在橋本甲狀腺炎（HT）時(shí)頻率顯著增加。③HLA-B46和DPB1*0202共顯出現(xiàn)比它們分別單獨(dú)出現(xiàn)見于更多的TBII陰性的GD中，提示這兩個(gè)等位基因在控制TBII陰性的GD的易感性方面起協(xié)同作用。④HT時(shí)的HLA-DQA1*0102及HLA-DQB1*0501可能對(duì)HT及GD的發(fā)生有抵抗作用。最近，有人[11]在白種人中研究證實(shí)了HLA-DRB1*03與GD的密切相關(guān)性。另外，HLA-DRB1*0301和HLA-DQA1*0501等位基因也是GD的易感基因，而HLA-DQB1*0602等位基因則在GD中起保護(hù)作用[12]。但是HLA等位基因在不同人種中存在變異性，同一種疾病不同人種的HLA類型的出現(xiàn)頻率也不完全一致。提示可能存在其他的非HLA易感基因。HLA基因某些位點(diǎn)的易感作用或保護(hù)作用的機(jī)制可能為：首先，HLA I和HLA II分子在將特異的自身抗原肽段遞呈給T細(xì)胞的過程中起重要作用，因此HLA基因的變化可以導(dǎo)致對(duì)AITD遺傳易感性的變化[11，13]。例如，HLA-DR3是AITD的易感基因，HLA-DR3分子與致病性的TSH受體（TSHR）肽段結(jié)合力較低，因而導(dǎo)致自身反應(yīng)性的T細(xì)胞能夠逃脫胸腺的清除作用而發(fā)揮致病作用，而HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*0201分子與致病性的TSHR肽段結(jié)合力較高，使自身反應(yīng)性的T細(xì)胞能夠被胸腺清除而發(fā)揮對(duì)AITD的保護(hù)作用[13]。其次，HLA III基因編碼了許多重要的免疫調(diào)節(jié)蛋白包括補(bǔ)體成分（C2，C4，B因子）、腫瘤壞死因子、淋巴毒素（LTAA和B）和熱休克蛋白等[11]?？傊煌腍LA等位基因多態(tài)性可能導(dǎo)致不同種類及不同水平的HLA分子表達(dá)，產(chǎn)生AITD易感作用或保護(hù)作用。

2.2 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）基因CTLA-4基因位于2q31-2q33，它可能是導(dǎo)致GD遺傳易感性的主要基因位點(diǎn)之一。該基因編碼的CTLA-4分子是一個(gè)T細(xì)胞表面抗原，它可與B7受體家族分子結(jié)合，對(duì)T細(xì)胞的激活及功能具有負(fù)調(diào)節(jié)作用，故在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的自身耐受及AITD的發(fā)病中起重要作用。Vaidya等[14]發(fā)現(xiàn)CTLA-4基因中Thr17Ala多態(tài)性中的G等位基因（APG）與GD相關(guān)，并認(rèn)為CTLA-4基因位點(diǎn)（lambdas=2.2，lambdas代表遺傳作用的相對(duì)大?。┖虷LA基因位點(diǎn)（lambdas=1.6）的共同作用可能占GD遺傳易感性的50%。另外，CTLA-4基因17密碼子中雙等位基因多態(tài)性（APG）與TAO的易感性也有關(guān)[15]。Braun等[16]則提出CTLA-4基因啟動(dòng)子的變異體CPT是GD及HT的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但其易感性是與CTLA-4基因外顯子1等位基因聯(lián)系在一起的。

3 凋 亡

橋本甲狀腺以甲狀腺特異性抗體出現(xiàn)，大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)萎陷、破壞，濾泡上皮細(xì)胞破壞為特征。其可能的發(fā)病機(jī)制是不恰當(dāng)?shù)腇as或TRAIL凋亡分子的表達(dá)和凋亡抑制蛋白Bcl-2表達(dá)的下調(diào)的結(jié)果，其中也可能包括浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞局部釋放細(xì)胞因子而引起甲狀腺細(xì)胞的破壞[17]。相關(guān)機(jī)制在實(shí)驗(yàn)性AIT中甲狀腺濾泡細(xì)胞遭受炎性細(xì)胞因子的破壞，與在人橋本甲狀腺炎中所觀察到的相似。

3.1 Fas/FasL 人Fas（Apo-1，CD95）基因定位于10號(hào)染色體q23，在甲狀腺、胸腺、肝、脾、卵巢及心臟都有表達(dá)，主要分布于活化的T、B淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞等表面，系一種凋亡信號(hào)受體分子。人Fas配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）基因定位于1號(hào)染色體q23，主要表達(dá)于活化的成熟T淋巴細(xì)胞。Fas、FasL均為膜蛋白，分別屬于腫瘤壞死因子受體家族及腫瘤壞死因子（TNF）家族。Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是AITD發(fā)病機(jī)制中一個(gè)共同通路，F(xiàn)as-FasL結(jié)合可以導(dǎo)致表達(dá)Fas的細(xì)胞通過一種依賴于稱為\"死亡域\"的細(xì)胞質(zhì)基序的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑，經(jīng)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終活化蛋白水解酶caspase（cysteinyl aspartate specific protease，天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶），觸發(fā)核酶導(dǎo)致胞核和胞質(zhì)細(xì)胞基本結(jié)構(gòu)的解聚以及線粒體功能障礙并終致細(xì)胞死亡[18，19]。

3.2 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL） 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL）又稱為Apo2L（apoptosis 2 ligand），是Wiley等[20]在1995年發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族成員，是一類II型膜糖蛋白。值得一提的是在TNF家族中，TRAIL與FasL同源性最高（23. 2% ）。Bretz等[21，22]研究證實(shí)，橋本甲狀腺炎患者細(xì)胞死亡受體DR4、DR5在甲狀腺細(xì)胞中表達(dá)增強(qiáng)，在炎性細(xì)胞因子的作用下，甲狀腺細(xì)胞可自行誘導(dǎo)TRAIL受體的表達(dá)，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的凋亡；白細(xì)胞介素1B、TNF-A，協(xié)同誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞表達(dá)死亡受體并增強(qiáng)甲狀腺細(xì)胞及免疫細(xì)胞對(duì)TRAIL的敏感性，并且提供了TRAIL介導(dǎo)凋亡的信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；而干擾素C卻有相反作用[22]。進(jìn)一步研究[23，24]揭示，經(jīng)白細(xì)胞介素1B和TNF-A處理后甲狀腺細(xì)胞對(duì)TRAIL介導(dǎo)的凋亡敏感性增加，是通過增加TRAIL及其受體、caspase-7前體和促凋亡蛋白Bid的表達(dá)，抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑實(shí)現(xiàn)的。TRAIL可能參與橋本甲狀腺炎的發(fā)病和病理改變過程，通過甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞自分泌或旁分泌的TRAIL與自身表達(dá)的TRAILR1和（或）TRAILR2相互作用，誘導(dǎo)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，破壞甲狀腺組織，并非是浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞通過其表達(dá)的TRAIL發(fā)揮細(xì)胞毒作用。有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，在肉芽腫實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎進(jìn)展過程中，外源性的TRAIL對(duì)其所起的誘導(dǎo)作用很小，卻十分明顯地抑制了G-EAT炎癥的消除，同時(shí)增加了甲狀腺的纖維化，而這與其高表達(dá)的促炎因子和促凋亡分子TRAIL以及甲狀腺中由炎性細(xì)胞分泌的對(duì)抗凋亡的因子（FLIP、Bc-lxL）有關(guān)。最終表明，外源性的TRAIL與G-EAT的發(fā)生關(guān)系不大，部分性地與其炎癥的消除有關(guān)，這又決定于甲狀腺上皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞調(diào)節(jié)促炎和抗炎因子以及促凋亡或抗凋亡分子的表達(dá)平衡[25]。

3.3 Bcl-2基因家族 Bcl-2家族中促凋亡成員（如Bcl-2、Bcl-XL）和抗凋亡成員（如Bax、Bak、Bcl-XS、Bad）的比例變化對(duì)凋亡是否發(fā)生有著重大影響。Bcl-2能保護(hù)線粒體功能的完整性，并可通過阻斷凋亡信息轉(zhuǎn)導(dǎo)干擾Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，其表達(dá)不因IL-1β、IFN-γ、TSH、Graves IgG的作用而改變?？梢酝茰y(cè)，AITD中甲狀腺上皮細(xì)胞的死亡并非完全是死亡受體Fas及其配體相互作用的結(jié)果，可能同時(shí)存在的Bcl-2等保護(hù)性因素的損傷也是其原因之一。

4 環(huán)境因素

環(huán)境影響研究顯示，補(bǔ)硒可改變AIT的炎性過程。特別是在病情處于高活動(dòng)時(shí)期。此種影響對(duì)AIT較特異。另外，慢性AIT的患病率與碘的攝入密切相關(guān)。美國(guó)和日本的研究顯示，碘攝入最高的地區(qū)，該病患病率也最高。在碘缺乏地區(qū)補(bǔ)碘會(huì)使淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的發(fā)生率增加3倍，甲狀腺抗體陽(yáng)性率5年升高40%。

4.1硒元素 與碘對(duì)甲狀腺激素代謝的影響僅局限于甲狀腺組織不同，硒除了可以作用于甲狀腺局部以外，對(duì)于其他組織中甲狀腺激素代謝也有顯著影響。硒對(duì)于甲狀腺激素代謝的穩(wěn)態(tài)有重要作用，3種甲狀腺激素脫碘酶均為含硒酶。血清硒水平低可以引起甲狀腺組織的免疫紊亂與慢性炎癥，低血清硒可導(dǎo)致甲狀腺組織的免疫紊亂及慢性炎癥，當(dāng)?shù)臀鸬拿庖呶蓙y以Th1型細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主時(shí)，引起甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放細(xì)胞因子并產(chǎn)生大量氧自由基，破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞，導(dǎo)致甲狀腺功能減低；而當(dāng)以Th2型細(xì)胞因子介導(dǎo)的體液免疫為主時(shí)，產(chǎn)生大量甲狀腺興奮性抗體，刺激甲狀腺激素合成，導(dǎo)致發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)。Cinaz等[26]的研究證實(shí)了血清硒水平與TSH負(fù)相關(guān)，且血清硒低于80μg/L時(shí)TSH值明顯高于血清硒80～120μg/L，這提示硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的變化的確可以通過影響甲狀腺激素代謝及下丘腦-垂體軸的負(fù)反饋?zhàn)饔脕碚{(diào)節(jié)甲狀腺功能。硒還可抑制甲狀腺激素受體的活性，降低甲狀腺激素與之結(jié)合的幾率，其基礎(chǔ)代謝率隨之降低，可以緩解缺氧，防止自由基大量產(chǎn)生，抑制甲狀腺疾病的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)甲狀腺激素代謝穩(wěn)態(tài)的維持具有重要作用[27]。Gazdik[28]等通過對(duì)腎上腺皮質(zhì)依賴性哮喘的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)硒能顯著增加T細(xì)胞介導(dǎo)的CD3HLA-DR+T細(xì)胞相對(duì)數(shù)。在嚴(yán)重缺硒地區(qū)，HT發(fā)生率高的原因是由于人體甲狀腺細(xì)胞內(nèi)依賴硒的谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，同時(shí)依賴硒的酶也影響免疫系統(tǒng)，因此即使輕度缺硒，也有助于HT的發(fā)生和發(fā)展。

4.2碘攝入量 國(guó)內(nèi)外均有很多報(bào)道提示補(bǔ)碘導(dǎo)致的甲狀腺炎發(fā)病率增加和高碘地區(qū)自身免疫甲狀腺疾病高發(fā)的現(xiàn)象。波蘭學(xué)者統(tǒng)計(jì)了15年間甲狀腺疾病接受甲狀腺細(xì)針穿刺35000例患者的資料發(fā)現(xiàn)，實(shí)行食鹽加碘后自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率由1. 5%上升至5. 7%[29]；希臘學(xué)者通過對(duì)302例學(xué)齡兒童的觀察，經(jīng)過7年的隨訪，發(fā)現(xiàn)加碘后患自身免疫性甲狀腺炎的兒童增加了3倍[30]。同時(shí)，研究者觀察了這些自身免疫性甲狀腺炎患兒的自然病程，發(fā)現(xiàn)5年后，TPOAb與TgAb的陽(yáng)性率分別由86%和59%增長(zhǎng)到100%與69%，提示了TPOAb和TgAb與AITD的聯(lián)系[31]。阿塞拜疆也有碘缺乏地區(qū)補(bǔ)碘后兒童自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)病率顯著增加的報(bào)道[32]。我國(guó)的流行病學(xué)研究也得到了相似的結(jié)論。藤衛(wèi)平課題組通過對(duì)3個(gè)不同碘營(yíng)養(yǎng)狀況的自然村多年的觀察隨訪，發(fā)現(xiàn)碘超足量和碘過量可以導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺炎發(fā)病率增加；不僅如此，碘超足量和碘過量還會(huì)促進(jìn)自身免疫抗體陽(yáng)性者發(fā)生甲狀腺功能減退癥[33]。在產(chǎn)后婦女這個(gè)特殊群體中，碘攝入量增加與產(chǎn)后甲狀腺炎的患病率增加顯著相關(guān)，碘充足組和碘過量組的產(chǎn)后甲狀腺炎患病率分別為碘缺乏組的1.6倍和2.6倍[34]。

5結(jié)論

橋本甲狀腺炎致病因素較多，多項(xiàng)通道的研究均表明可致甲狀腺破壞，提示HT可能為多因素、多基因致病，在現(xiàn)有的研究結(jié)果上進(jìn)一步研究，考慮①通過對(duì)HT發(fā)病過程的動(dòng)態(tài)觀察，明確各因素間有無(wú)因果聯(lián)系，②對(duì)各獨(dú)立因素進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以明確各因素在發(fā)病中影響的比例，從而篩選出核心的節(jié)點(diǎn)，為治療橋本甲狀腺炎提供藥物靶向依據(jù)。

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編輯/許言