多索茶堿散劑的制備及質(zhì)量控制

摘要：目的 制備多索茶堿散劑并建立質(zhì)量控制方法。方法 以多索茶堿為主要成份制備制劑，測(cè)定pH、干燥失重，以及用HPLC法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)和含量。結(jié)果 所制備的散劑為白色粉末，檢查符合中國(guó)藥典2010年版相關(guān)規(guī)定，多索茶堿檢測(cè)濃度范圍的線性范圍10～83μg/mL（r=0.9999），在低、中、高三個(gè)濃度（n=3）的回收率分別為99.50%、100.05%和99.52%。RSD分別為0.41%、0.56%和0.31%。結(jié)論 該制劑制備工藝可行，質(zhì)量可控。

關(guān)鍵詞：多索茶堿散劑；制備；質(zhì)量控制

多索茶堿為一新型甲基黃嘌呤衍生物，臨床主要用于慢性支氣管炎和支氣管哮喘。其作用特點(diǎn)是抑制中樞及外周的磷酸二酯酶，使cAMP增加，發(fā)揮其抗支氣管痙攣?zhàn)饔?，研究中未見產(chǎn)生類似其他甲基黃嘌呤衍生物典型的心腦血管不良反應(yīng)[1]。本品與氨茶堿比較，該藥較氨茶堿作用時(shí)間長(zhǎng)，平喘效果好，不良反應(yīng)少，耐受性好[2]。國(guó)內(nèi)上市的多索茶堿所有劑型（多索茶堿片、膠囊和注射等劑型）說(shuō)明書均標(biāo)明適用于成人。隨著該品的臨床研究不斷深入，臨床上開始著眼于兒科領(lǐng)域，研究結(jié)果表明其療效和安全性非常好[3]。鑒于目前國(guó)內(nèi)甲基黃嘌呤衍生物兒科領(lǐng)域劑型非常少，多索茶堿又是該類藥物中療效最好，安全最高的藥物，因此筆者根據(jù)藥品注冊(cè)申報(bào)的要求對(duì)兒科用藥劑型多索茶堿散劑制備工藝和質(zhì)量進(jìn)行了研究。

1儀器與試藥

LC-10ATVP 型高效液相色譜儀（日本島津公司），SPD-l0Avp紫外檢測(cè)器（日本島津公司）。多索茶堿對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100625-200301，含量：100.00%）；多索茶堿原料藥（寧波天衡制藥有限公司，批號(hào)：121204，含量：99.8% ）；蔗糖（批號(hào)：20121101，云南孟永制藥有限公司）；甜菊素（批號(hào)：20110702，北京天安甜菊糖制品有限公司）；薄荷腦（批號(hào)：20120112，安徽豐樂(lè)香料有限責(zé)任公司）；多索茶堿散劑（規(guī)格：4g：0.2g，批號(hào)：20120301、20120302，20120303）。乙腈為色譜純；鹽酸、氫氧化鈉、雙氧水、醋酸和醋酸鈉等試劑均為分析純。

2方法與結(jié)果

2.1處方 多索茶堿2.0g，蔗糖37.50g，甜菊素0.4g，薄荷腦0.1g。

2.2制備工藝 取多索茶堿，蔗糖，甜菊素和薄荷腦分別粉碎過(guò)120目篩備用，稱取處方量的多索茶堿，蔗糖，甜菊素和薄荷腦充分混合均勻，測(cè)定中間體質(zhì)量，合格后分裝入鋁箔袋中，即得。

3質(zhì)量控制

3.1性狀 本品為白色或類白色粉末。

3.2鑒別

3.2.1化學(xué)反應(yīng) 取本品適量（約含多索茶堿20mg），加鹽酸1ml與氯酸鉀0.1g，置水浴上蒸干，遺留淺紅色殘?jiān)霭睔饧醋優(yōu)樽仙?；再加氫氧化鈉試液數(shù)滴，紫色即消失。另取空白輔料，同法測(cè)定，無(wú)顏色變化。

3.2.2化學(xué)反應(yīng) 取本品適量（約含多索茶堿100mg），加氫氧化鈉試液1ml后，加重氮苯磺酸試液3ml，顯淺紅色。另取空白輔料，同法測(cè)定，無(wú)顏色變化。

3.2.3化學(xué)反應(yīng) 取本品適量（約含多索茶堿20mg），加枸櫞酸10mg與醋酐0.5ml水浴中加熱約30min，溶液顯紫紅色。另取空白輔料，同法測(cè)定，無(wú)顏色變化。

3.2.4高效液相色譜 在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，20120301，20120302，20120303三批多索茶堿散劑主峰的保留時(shí)間與對(duì)照品溶液的保留時(shí)間一致。

3.3檢查

3.3.1干燥失重 取本品適量在105℃干燥至恒重，照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄Ⅷ L B測(cè)定，減失重不得過(guò)2.0%。20120301，20120302，20120303三批樣品測(cè)定結(jié)果分別為1.54%、1.58%和1.62%。

3.3.2粒度 取本品照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅨE的方法檢查，20120301，20120302，20120303三批樣品過(guò)7號(hào)篩的通過(guò)率分別為99.2%、99.4%和99.1%。

3.3.3外觀均勻度 取本品照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄I P的方法檢查，20120301，20120302，20120303三批樣品均色澤均勻，無(wú)花紋與色斑。

3.3.4有關(guān)物質(zhì)

3.3.4.1色譜條件 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-醋酸鹽緩沖液（pH值6.0）（25：75）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為273nm，理論板數(shù)按多索茶堿峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。

3.3.4.2專屬性和降解試驗(yàn) 專屬性試驗(yàn)：分別取本品和對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成1mg/ml的溶液，同時(shí)按照相同比例取空白輔料，加流動(dòng)相同法配置，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，見圖1，多索茶堿散劑主峰保留時(shí)間與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致，空白輔料在對(duì)照品溶液出峰處無(wú)色譜峰，說(shuō)明專屬性良好。

降解試驗(yàn)：取多索茶堿散劑適量（約含多索茶堿100mg）三分，分別加0.1mol/l鹽酸2ml水浴加熱30min、加0.1mol/l氫氧化鈉2ml水浴加熱30min以及加3%的雙氧水2ml水浴加熱30min后，加流動(dòng)相稀釋至100ml，搖勻，分別作為酸、堿、雙氧水降解溶液，另取多索茶堿散劑適量（約含多索茶堿100mg）二份，一份置60℃加熱5h，另一份在4500lx下光照2d后，加流動(dòng)相溶解并稀釋至100ml，搖勻，取續(xù)濾液作為熱降解和光降解溶液。分別取上述5種溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，見圖2。結(jié)合專屬性考察結(jié)果，說(shuō)明多索茶堿主峰與各雜質(zhì)峰之間分離情況良好，空白輔料對(duì)本品有關(guān)物質(zhì)測(cè)定無(wú)干擾。

3.3.4.3定量限和檢出限 將3.4.2項(xiàng)下線性測(cè)定中的最低濃度溶液（0.0102mg/m）逐級(jí)稀釋，分別精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。當(dāng)信噪比S/N=10±1時(shí)為定量限，當(dāng)信噪比S/N=3±1時(shí)為檢測(cè)限。試驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)多索茶堿的進(jìn)樣濃度為10.2ng/ml時(shí)，信噪比S/N約為10，定量限為0.102ng。當(dāng)多索茶堿的進(jìn)樣濃度為2.04ng/m，信噪比S/N約為3，檢測(cè)限為0.0204ng。

3.3.4.4有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法 量取本品適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中約含1.0mg多索茶堿的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液0.5ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。另精密量取對(duì)照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10～20%；再精密量取上述兩種溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，與對(duì)照溶液的比值作為有關(guān)物質(zhì)含量。結(jié)果20120301，20120302，20120303三批樣品的有關(guān)物質(zhì)分別為0.030%、0.033%、0.031%。

3.4含量測(cè)定

3.4.1色譜條件 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-醋酸鹽緩沖液（pH值6.0）（25：75）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為273nm。理論塔板數(shù)按多索茶堿峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。

3.4.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密稱取多索茶堿對(duì)照品適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中含0.0102、0.0204、0.0408、0.0612、0.0816mg的溶液作為對(duì)照品溶液。精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以峰面積A對(duì)濃度C（mg/m1）進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程Y=30151X+59420，R=0.9999。

3.4.3精密度試驗(yàn)

3.4.3.1精密度試驗(yàn) 取多索茶堿對(duì)照品適量用流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml約含0.05mg的供試溶液，連續(xù)進(jìn)樣六次，記錄色譜圖，計(jì)算峰面積及保留時(shí)間的RSD，結(jié)果：多索茶堿對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣六次的峰面積RSD為0.006%，保留時(shí)間的RSD為0.49%，表明儀器的進(jìn)樣精密度好。

3.4.3.2重復(fù)性試驗(yàn) 取20120301批樣品，由第一名分析人員照含量測(cè)定項(xiàng)下條件配制六份供試品溶液測(cè)定含量，結(jié)果：六份樣品含量計(jì)算的RSD為0.41%，重復(fù)性好。

3.4.3.3中間精密度試驗(yàn) 取20120301批樣品，由另一名分析人員在不同時(shí)間使用不同儀器分別測(cè)定其含量，并與第一名分析人員測(cè)定結(jié)果比較，結(jié)果：兩名分析人員的測(cè)定結(jié)果相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差在0.5%以內(nèi)，說(shuō)明此含量測(cè)定方法的中間精密度好

3.4.4室溫放置穩(wěn)定性試驗(yàn) 將\"3.4.3.1\"項(xiàng)下濃度為0.05mg/ml的樣品液于室溫下放置，分別于 0、2、4、8、12 和24h進(jìn)樣，記錄色譜圖，按峰面積計(jì)算RSD，結(jié)果表明，多索茶堿溶液在24h內(nèi)基本穩(wěn)定，RSD%為0.8%。

3.4.5回收率試驗(yàn) 在相當(dāng)于標(biāo)示量限度80%～120%范圍內(nèi)，測(cè)得9份的平均回收率為99.74%，RSD為0.29%；表明該方法準(zhǔn)確度高。

3.4.6含量測(cè)定方法 精密稱取多索茶堿對(duì)照品適量，用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.05mg的溶液作為對(duì)照品溶液。精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取多索茶堿散劑適量，加流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含0.05mg多索茶堿的溶液作為供試品溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，20120301，20120302，20120303三批樣品含量測(cè)定結(jié)果分別為100.38%，99.8%，100.2%。

4討論

多索茶堿味極苦，筆者在研究的過(guò)程嘗試了多種甜味矯味劑（阿斯巴坦、甜蜜素，甘草酸銨、復(fù)合甜味劑50P、甜菊素和糖精鈉等），其中只有甜菊素和蔗糖搭配能起到很好的矯味效果，并能提高患者服藥的順應(yīng)性。

本品制成散劑用于兒科，克服了該品制成液體制劑必須加防腐劑才能長(zhǎng)期保存的困難，避免了液體制劑因加入防腐劑帶來(lái)的安全隱患，因此值得推廣。

本制劑制備處方簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定方法簡(jiǎn)便，結(jié)果準(zhǔn)確。

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