他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病的可能機(jī)制

摘要：他汀類藥物對(duì)2型糖尿病患者的胰島素敏感性影響尚存在爭(zhēng)議，不同的他汀藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果差異明顯，其確切藥物動(dòng)力作用機(jī)制尚不十分明了。某些他汀類藥物可能通過(guò)減輕炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)血脂水平等途徑來(lái)改善胰島素敏感性，從而加強(qiáng)了在血管內(nèi)皮細(xì)胞中胰島素介導(dǎo)的NO依賴的血管舒張來(lái)改善內(nèi)皮功能，并改善高胰島素血癥，阻止血漿高胰島素對(duì)內(nèi)皮功能的進(jìn)一步損害。同時(shí)胰島素敏感性的提高有利于減輕T2DM患者的高血糖，從而減輕高糖和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)皮功能損傷。

關(guān)鍵詞：他汀類藥物、新發(fā)糖尿病

心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。多種危險(xiǎn)因素如脂代謝紊亂、胰島素抵抗、糖尿病和高血壓會(huì)誘發(fā)和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。這些危險(xiǎn)因素常常共存于同一個(gè)患者，并加劇動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展速度[1]。而他汀類藥物在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的地位穩(wěn)固[2]。在過(guò)去的20余年里，涉及170 000名參加者的多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)服用他汀類藥物對(duì)降低心血管疾病發(fā)病率具有持久有益的作用[3]。他汀類藥物的這種效應(yīng)除與降低血膽固醇濃度相關(guān)外，還歸結(jié)于抗炎、抗氧化、修復(fù)損傷內(nèi)皮、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抗血小板、防止血栓形成等多重作用。盡管他汀類藥物治療的益處已得到公認(rèn)，但其是否會(huì)增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，一直備受爭(zhēng)議。

臨床試驗(yàn)結(jié)果和應(yīng)用建議近年來(lái)越來(lái)越多的臨床研究關(guān)注他汀類藥物與新發(fā)糖尿病之間的關(guān)系[4]。2008年發(fā)表的他汀類藥物應(yīng)用于一級(jí)預(yù)防的理由：評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀的干預(yù)性試驗(yàn)（JUPITER）顯示，瑞舒伐他汀的應(yīng)用增加了糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化在人體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展直至引發(fā)相應(yīng)癥狀并且造成嚴(yán)重危害需要經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的演變過(guò)程，其啟動(dòng)時(shí)間甚至可以追朔到兒童時(shí)期，因此理論上他汀對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療應(yīng)該在CVD出現(xiàn)之前的更早時(shí)期開始，即CVD的一級(jí)預(yù)防。大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)[5]，無(wú)論研究對(duì)象的膽固醇處于增高水平（WOSCOPS-1995，MEGA- 2006）還是一般水平（ACAPS-1994，AFCAPS/TexCAPS-1998，ASCOT-2003， JUPITER-2008），他汀均可以顯著降低心血管事件的發(fā)生率及死亡率。有學(xué)者對(duì) 2008年以前的20個(gè)他汀在CVD一級(jí)預(yù)防中的作用的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)論是他汀治療組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降7%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降27%，均與非治療組有顯著性差異。

肌病和肝臟副作用不會(huì)成為他汀應(yīng)用的障礙，但是人們對(duì)它的安全性的疑慮始終沒(méi)有消失，比較受關(guān)注的是癌癥、新發(fā)糖尿病、腎臟損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害（如記憶力減退、腦出血）等。根據(jù)現(xiàn)有臨床研究證據(jù)，除新發(fā)糖尿病外，其他幾種疾病與他汀無(wú)關(guān)。

關(guān)于他汀可能增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，在2008年的JUPITER研究首次提出后立即引起大家的關(guān)注。隨后有學(xué)者[6]對(duì)既往13項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究重新評(píng)估新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)后進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示他汀治療組較對(duì)照組增加新發(fā)糖尿病患者 174例。CORALL研究（2011）監(jiān)測(cè)糖尿病患者在接受大劑量他汀治療后血糖的變化也發(fā)現(xiàn)這些患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）明顯升高?，F(xiàn)在，人們己經(jīng)逐漸接受他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的說(shuō)法，但是在現(xiàn)有臨床證據(jù)下他汀防治CVD的基石地位并沒(méi)有被撼動(dòng)。相對(duì)于新增的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，他汀使CVD患者及糖尿病患者的獲益仍然是巨大的，不過(guò)定期監(jiān)測(cè)血糖可能是今后他汀使用者需要注意的一個(gè)問(wèn)題。

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