他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的關(guān)系及劑量

摘要：他汀類藥物在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的地位穩(wěn)固。在過(guò)去的20余年里，多個(gè)臨床試驗(yàn)涉及170 000名參加者證明他汀類治療對(duì)降低心血管疾病發(fā)揮持久有益的作用。盡管他汀類治療的益處已經(jīng)得到公認(rèn)，他汀類藥物是否會(huì)增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，一直備受爭(zhēng)論. 近幾十年來(lái)，糖尿病發(fā)病率的迅猛增長(zhǎng)已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)有目共睹的事實(shí)，而糖尿病導(dǎo)致的血管病變是患者致死、致殘的主要原因。

關(guān)鍵詞：他汀類藥物；新發(fā)糖尿?。凰☆愃幬飫┝?/p>

流行病學(xué)調(diào)查顯示，2007～2008年我國(guó)成人糖尿病的發(fā)病率為9.7%，比1994年增長(zhǎng)近3倍[1]，據(jù)估計(jì)目前我國(guó)的糖尿患者已經(jīng)超過(guò)1個(gè)億。眾所周知，糖尿病是心血管疾病 （cardiovascular disease，CVD）的重要危險(xiǎn)因素之一，早在2001年美國(guó)成人膽固醇教育計(jì)劃Ⅲ（ATP-Ⅲ）就將糖尿病列為冠心病等危癥[2]，故而在糖尿病的治療中預(yù)防及減少心血管事件的發(fā)生、降低由此引發(fā)的死亡率是必須采取的措施之一，他汀類藥物也因此在糖尿病的治療中得到普遍肯定。隨著眾多高質(zhì)量的他汀類藥物的臨床和基礎(chǔ)研究成果的公布，人們對(duì)他汀類藥物在糖尿病患者群中的應(yīng)用也有了越來(lái)越深入的認(rèn)識(shí)。

1994年，4S試驗(yàn)首次指出他汀治療CVD能夠顯著降低心血管事件及死亡率[3]，隨后400余個(gè)他汀臨床研究進(jìn)一步奠定了其在心血管疾病二級(jí)預(yù)防中的不可動(dòng)搖的基石地位[4]。對(duì)這些臨床研究的薈萃分析更進(jìn)一步顯示，相對(duì)于安慰劑，他汀能夠使CVD患者在降低全因死亡、CVD死亡及減少非致死性心肌梗死事件、冠脈血運(yùn)重建事件等方面全面獲益。

在4S（1994）、CARE（1996）、LIPID（1998）等臨床研究的糖尿病亞組中他汀治療與安慰劑組相比能夠使心血管事件顯著減少，經(jīng)薈萃分析顯示下降28%，但其下降幅度與他汀治療的非糖尿病組相似，故而糖尿病患者似乎并沒(méi)有更多獲益[5]。盡管如此，他汀仍然在2011年美國(guó)ADA糖尿病治療指南中受到強(qiáng)力推薦：糖尿病患者合并CVD時(shí)無(wú)論其基線血脂水平如何都應(yīng)該接受他汀治療以降低心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性。

臨床能否預(yù)測(cè)新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，他汀類治療后對(duì)糖尿病患者和非糖尿病患者的血糖水平的影響和他汀類藥物在糖尿患者群或糖尿病高危人群比如胰島素抵抗或代謝綜合征人群中的臨床療效如何等相關(guān)問(wèn)題亦接踵而至。最近1項(xiàng)涉及345 000個(gè)患者的臨床試驗(yàn)證明，在調(diào)整了年齡、阿司匹林、β受體阻滯劑和ACEI的應(yīng)用后，他汀類藥物導(dǎo)致非糖尿病患者空腹血糖增加了2mg/dl（P<0.0001），糖尿病患者空腹血糖增加了7mg/dl（P<0.0001）。 PATROL研究目的是比較匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀和瑞舒伐他汀組治療后HbA1C輕微升高，但仍在正常范圍內(nèi)，隨訪時(shí)間僅16w。Manz[6]等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他汀類幾年后新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)在每1000個(gè)患者中僅有1例，這相對(duì)于血管事件減少的獲益微不足道。對(duì)18 686名糖尿病患者進(jìn)行的 14個(gè)隨機(jī)他汀類試驗(yàn)的薈萃分析（Cholesterol Treat-ment Trialists'（CTT） Collaboration）表明，無(wú)論患者有無(wú)血管疾病史，每降低1 mmol/L的LDL-C就能顯著降低21%的大血管并發(fā)癥的發(fā)生。該分析顯示，相對(duì)危險(xiǎn)的減少與基線LDL-C水平無(wú)關(guān)，即使治療前濃度小于2.0mmol/L，亦能獲益。因此，盡管他汀類藥物增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但與該類藥物降低冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生的獲益相比，風(fēng)險(xiǎn)還是很低的。值得關(guān)注的是，在JUPITER研究中，應(yīng)用他汀類藥物后，空腹血糖受損的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)也下降了34%。因此，在心血管病的高危人群中仍應(yīng)積極使用他汀類藥物。

他汀類藥物在糖尿患者群中應(yīng)用的合理劑量，也是人們長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)注的問(wèn)題之一。 早期臨床研究奠定了他汀在CVD治療中的基石地位以后，后續(xù)臨床研究開(kāi)始探討他汀劑量在CVD防治中的作用，這其中包括MIRACL（2001）、PROVE IT（2004）、A-Z（2004）、IDEAL（2005）、TNT（2005）等非常有影響力的臨床試驗(yàn)研究。這些研究提示相對(duì)于常規(guī)劑量的他汀治療，大劑量他汀的強(qiáng)化治療可以更多地降低LDL-C水平，更有效地預(yù)防心血管事件的發(fā)生，尤其對(duì)心血管事件高危的患者（如糖尿病、急性冠脈綜合征等）更是如此。2010年CTT（Cholesterol Treatment Trialists）薈萃分析總結(jié)26項(xiàng)大規(guī)模應(yīng)用他汀治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確定了LDL-C水平降低與 CVD降低之間有劑量依賴關(guān)系， LDL-C每降低 1mmol/L，冠心病死亡率、其他心源性死亡率及全因死亡率均有顯著性下降（分別是20%、11%、10%）。

糖尿患者群常常同時(shí)伴隨脂代謝異常，這也是導(dǎo)致糖尿病血管病變的重要機(jī)制，不論是針對(duì)糖尿病患者CVD的一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，他汀類藥物在糖尿患者群中應(yīng)用都值得推薦，在醫(yī)生指導(dǎo)下正確應(yīng)用他汀的安全性已經(jīng)得到充分證實(shí)，他汀類藥物用于糖尿病患者在降低其心血管事件中具有重要作用。

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編輯/王海靜