金剛烷胺臨床新用概況

摘要：本文綜述了近年來(lái)金剛烷胺治療慢性丙型肝炎、精神分裂癥陰性癥狀、氯氮平所致的流涎、戒斷癥、帶狀皰疹（PHN）后神經(jīng)痛、十二指腸球部潰瘍、腦梗死或腦出血引起痙攣性癱瘓等臨床新的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：金剛烷胺；臨床應(yīng)用

金剛烷胺（ amantadine） 是飽和三環(huán)癸烷的氨基衍生物， 1964年Davis首先發(fā)現(xiàn)其具有抗病毒的作用。金剛烷胺能選擇性作用于病毒包膜蛋白M2離子通道，抑制病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)脫殼，從而抑制病毒的復(fù)制過(guò)程。臨床主要用于甲型流感的預(yù)防，在流行期用藥可使發(fā)病率減少50%～90%；對(duì)甲型流感初發(fā)者，48h內(nèi)用藥可縮短病程。1969年偶然發(fā)現(xiàn)其對(duì)帕金森病有效，抗帕金森病機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)紋狀體中殘存的完整神經(jīng)元釋放多巴胺和抑制其再攝?。唤暄芯堪l(fā)現(xiàn)與拮抗興奮性氨基酸受體（NMDA受體）有關(guān)。其特點(diǎn)是顯效快，維持時(shí)間短，連用6～8w療效逐漸減弱。對(duì)帕金森病的震顫、肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)障礙癥狀緩解作用好。其療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。

近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)金剛烷胺在臨床上有多種新的應(yīng)用，如治療慢性丙型肝炎、精神分裂癥陰性癥狀、帶狀皰疹（PHN）后神經(jīng)痛、十二指腸球部潰瘍、治療戒斷癥、治療因氯氮平所致的流涎等，現(xiàn)將其歸納綜述之。

1治療慢性丙型肝炎

研究表明金剛烷胺單獨(dú)用于治療丙型肝炎患者療效并不明顯，甚至于無(wú)效。而二聯(lián)用法，干擾素+金剛烷胺對(duì)于初次治療的丙型肝炎患者療效優(yōu)于單用干擾素的，但對(duì)于對(duì)干擾素?zé)o應(yīng)答的患者則無(wú)顯著療效。而三聯(lián)用法，干擾素+利巴韋林+金剛烷胺對(duì)于初次治療、干擾素治療后病毒復(fù)發(fā)及對(duì)干擾素?zé)o應(yīng)答的丙型肝炎患者皆有明顯的早期病毒清除作用。特別對(duì)干擾素?zé)o應(yīng)答的患者三聯(lián)法的HCV RNA清除率和ALT改善率更高，且能產(chǎn)生較高的持續(xù)應(yīng)答率[1]。Maynard M.等[2]將200例對(duì)IFN/利巴韋林無(wú)應(yīng)答的丙型肝炎患者進(jìn)行一項(xiàng)雙盲、多中心的隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三聯(lián)法具有較高的生化應(yīng)答及病毒應(yīng)答效應(yīng)。Ormeci N等通過(guò)隨機(jī)試驗(yàn)也證實(shí)了對(duì)IFN/利巴韋林無(wú)應(yīng)答的丙型肝炎患者中，金剛烷胺具有潛在的抗丙肝活性，可能是一個(gè)安全的用于治療丙型肝炎的組合療法的對(duì)象。金剛烷胺應(yīng)用于治療丙型肝炎時(shí)一般用量為100mg/次，1次～2次/d[3]。

然而，也有一些研究不支持上述結(jié)論。Ferenci P.等[4]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：干擾素、利巴韋林加金剛烷胺治療并未增加基因1型患者的病毒學(xué)應(yīng)答率。Hanneke van Soest等[5]將297例從未經(jīng)過(guò)治療的丙型肝炎患者通過(guò)同樣的隨機(jī)試驗(yàn)，也證實(shí)該聯(lián)合應(yīng)用中的金剛烷胺并不提高基因1型或高病毒載量患者的持續(xù)應(yīng)答效應(yīng)，同樣也沒(méi)有改善原本無(wú)應(yīng)答的情況。

2治療精神分裂癥陰性癥狀

精神分裂癥的癥狀包括陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀。其中陽(yáng)性癥狀是由于中腦-邊緣通路多巴胺增加，使得D2受體功能亢進(jìn)。常表現(xiàn)出精神分裂癥的幻覺(jué)、妄想、興奮打鬧、怪異行為，以及明顯的思維聯(lián)想異常、思維邏輯倒錯(cuò)等癥狀。陰性癥狀是由于中腦-皮質(zhì)通路多巴胺低下，使D1受體功能低下。常表現(xiàn)得孤僻、冷漠、少語(yǔ)和生活懶散等。喻東山等[6，7]報(bào)道了2例運(yùn)用金剛烷胺治療精神分裂癥陰性癥狀的患者，并取得了較好的療效。金剛烷胺能增加腦內(nèi)多巴胺功能，從而改善陰性癥狀，但卻會(huì)惡化陽(yáng)性癥狀。葉金朝、葉菲[8]報(bào)道，一表現(xiàn)有幻視幻聽(tīng)陽(yáng)性癥狀的精神分裂癥患者在服用金剛烷胺后，精神分裂癥狀加重伴引發(fā)雙下肢難治性水腫。

上述資料提示，金剛烷胺只宜用于從無(wú)陽(yáng)性癥狀， 或既往有過(guò)陽(yáng)性癥狀， 但已緩解多年， 目前只有陰性癥狀者。因此，在治療精神分裂癥時(shí)，應(yīng)根據(jù)具體癥狀，慎用金剛烷胺。臨床治療精神分裂陰性癥狀時(shí)一般用量100mg，2次～3次/d。

3治療因氯氮平所致的流涎

顧牛范等匯總國(guó)內(nèi)20篇有詳情統(tǒng)計(jì)氯氮平不良反應(yīng)的報(bào)道，共計(jì)829例，其中流涎占第1位，為64.3%?？梢?jiàn)氯氮平引起的流涎，嚴(yán)重影響了患者的生活。羅捷[9] 氯氮平分析并報(bào)道了用金剛烷胺治療因氯氮平所致流涎30例，根據(jù)不同流涎情況選用金剛烷胺劑量范圍， 療程4w。發(fā)現(xiàn)30例中有24例有效， 其中起效時(shí)間最早為2d，最遲為14d， 平均9.1d。流涎是氯氮平的不良反應(yīng)之一，其機(jī)制尚不完全清楚?？赡苤饕锹鹊郊?dòng)M4受體引起的；其次阻斷支配唾液腺的交感神經(jīng)突觸前膜α2受體，負(fù)反饋調(diào)節(jié)使交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，從而興奮β受體引起腺體血流增加，導(dǎo)致唾液分泌增加[10]。而金剛烷胺在作為抗帕金森綜合癥時(shí)具有抗膽堿能作用，其治療氯氮平引起的流涎的機(jī)制可能與此有關(guān)。

4治療戒斷癥應(yīng)用

金剛烷胺100m g/d（可增至300mg /d）應(yīng)用于可卡因的脫癮時(shí)， 研究證明10d內(nèi)其治療作用優(yōu)于溴隱亭，且不良反應(yīng)較溴隱亭輕。但用藥時(shí)間超過(guò)15d后，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，且金剛烷胺的作用隨著時(shí)間延長(zhǎng)而降低，作者推測(cè)金剛烷胺藥效的降低可能是由于長(zhǎng)期用藥后可釋放的多巴胺缺乏所致。同時(shí)，在用藥后的2～3w后患者多要求增加服用劑量。綜上提示金剛烷胺在治療可卡因戒斷癥方面還有待進(jìn)一步確定[11]。

但據(jù)莫黨生[12]等做的研究顯示：金剛烷胺和甲基多巴兩藥合用可以上調(diào)尾狀核- 紋狀體的多巴胺受體數(shù)量、抑制腺苷酸環(huán)化酶活性。金剛烷胺用于治療藥物戒斷癥的機(jī)制是通過(guò)顯著上調(diào)尾狀核- 紋狀體的受體數(shù)目， 從而減輕戒斷癥狀發(fā)生、減輕欣快感缺失。

5帶狀皰疹（PHN）后神經(jīng)痛的治療

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的臨床常見(jiàn)疾病， 主要病理改變見(jiàn)于神經(jīng)與皮膚， 發(fā)病常有一定誘因， 體表節(jié)段性水皰疹與神經(jīng)痛是其特征性表現(xiàn)。據(jù)霍國(guó)榮[13]的研究，比較卡馬西平與金剛烷胺兩組單獨(dú)用藥在治療神經(jīng)痛改善與治愈的有效率得出結(jié)論，金剛烷胺組的治愈率與有效率明顯優(yōu)于卡馬西平組。其機(jī)制可能與神經(jīng)保護(hù)與抗病毒有關(guān)。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，曾有2例因排尿困難而停藥的，患者均> 65歲， 伴有前列腺肥大， 服用金剛烷胺加重了前列腺肥大的癥狀。由此可見(jiàn)，金剛烷胺出現(xiàn)不良反應(yīng)與應(yīng)用金剛烷胺的劑量、年齡及原有疾病有一定關(guān)系。因此， 臨床用金剛烷胺治療PHN時(shí)應(yīng)對(duì)患者的年齡、病史加以考慮。

6十二指腸球部潰瘍

裴樹(shù)豐[14] 對(duì)金剛烷胺治療十二指腸球部潰瘍進(jìn)行了研究，為慎重起見(jiàn)，在治療開(kāi)始時(shí)均同時(shí)給普魯本辛30mg，3 次/d口服，連用4d的聯(lián)合治療，經(jīng)與雷尼替丁進(jìn)行療效對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)金剛烷胺治愈率比雷尼替丁組略高，但好轉(zhuǎn)率較雷尼替丁組低，兩組的療效顯示沒(méi)有顯著差異。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[15]，人類十二指腸潰瘍（DU）的發(fā)病機(jī)制與黑質(zhì)紋狀體-神經(jīng)內(nèi)分泌-胃腸道DA通路有關(guān)。Hernandez等發(fā)現(xiàn)DU患者十二指腸粘膜[3H]DA結(jié)合力較正常對(duì)照增強(qiáng)，而胃竇粘膜則否，提示DU患者有十二指腸粘膜DA含量低下，而且此種改變有部位特異性，DA對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)、分泌、血液供應(yīng)及胃腸激素的分泌有廣泛而復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用，DA有抑制胃酸分泌的作用，這種作用與中樞及胃粘膜的DA均有關(guān).DA還具有多巴胺細(xì)胞保護(hù)作用，可以增加胃腸粘膜的血液供應(yīng)，由于血液供應(yīng)是粘膜防御能力的基礎(chǔ)，故達(dá)到保護(hù)胃腸粘膜的作用。另外DA還可以刺激前列腺素合成，通過(guò)前列腺素發(fā)揮其保護(hù)作用。Sikiric用治療Parkinson病的常用藥物溴隱亭和金剛烷胺治療DU，也取得了良好的療效。

7腦梗死或腦出血引起痙攣性癱瘓

李燕俠等[16]自1997 年1月～1999年10月選擇性收治因腦梗死或腦出血致痙性癱瘓患者46 例，隨機(jī)分為A組（金剛烷胺）0.1 g ，3 次/d， 口服， 用藥30 d，根據(jù)病情恢復(fù)情況， 逐漸停藥；B組常規(guī)治療同其它腦梗死、腦出血。兩組患者常規(guī)治療： 稀釋血液、抗自由基、腦細(xì)胞活化劑、脫水劑及對(duì)癥治療。采用腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，金剛烷胺組與常規(guī)治療組比較效果明顯。金剛烷胺能使痙攣的肢體張力降低， 靈活度增加， 患者致殘率降低， 生活質(zhì)量提高， 精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)。認(rèn)為應(yīng)在腦梗死、腦出血前3 個(gè)月肢體功能恢復(fù)最快時(shí)期， 短期使用金剛烷胺， 能使癱瘓肢體早日康復(fù)， 減少長(zhǎng)期臥床引起廢棄性肌萎縮等后遺癥。

8結(jié)論

傳統(tǒng)的抗病毒藥和治療帕金森病藥物金剛烷胺，近年來(lái)在臨床上實(shí)踐中被發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多新應(yīng)用，雖然有些新應(yīng)用缺乏大量的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，但所提供了新的有用的線索，可供臨床參考和進(jìn)一步深入研究。必須注意的是，金剛烷胺不合理使用容易引起不良反應(yīng)，常見(jiàn)的有神經(jīng)系統(tǒng)方面的改變，如幻視幻聽(tīng)，精神障礙等，還可能引起網(wǎng)狀青斑，下肢水腫，長(zhǎng)期用藥有可能導(dǎo)致角膜細(xì)胞損傷伴角膜水腫。金剛烷胺主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄， 而兒童特別是新生兒和嬰幼兒腎臟發(fā)育尚未完全， 其藥代動(dòng)力學(xué)也與成人不同， 易導(dǎo)致藥物蓄積中毒，使用時(shí)應(yīng)特別慎重。

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編輯/許言