翼狀胬肉切除術(shù)后角膜融解與非甾體類消炎藥關(guān)系

摘要：目的 探討非甾體類消炎藥（NSAIDs）與角膜融解間的聯(lián)系。方法 對(duì)98眼翼狀胬肉的患者行翼狀胬肉切除手術(shù)，隨機(jī)分為來(lái)那個(gè)組。觀察組：50眼術(shù)后使用非甾體類消炎藥（雙氯芬酸鈉眼液）、典必舒、貝復(fù)舒點(diǎn)眼。對(duì)照組：48眼術(shù)后使用典必舒、貝復(fù)舒點(diǎn)眼。結(jié)果 兩組間比較，術(shù)后3d觀察組發(fā)生角膜溶解2例，對(duì)照組無(wú)發(fā)生；術(shù)后1w內(nèi)觀察組發(fā)生角膜溶解12例，對(duì)照組發(fā)生角膜溶解4例，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）； 術(shù)后2w觀察組再發(fā)生角膜溶解1例，對(duì)照組無(wú)發(fā)生。 結(jié)論 非甾體類消炎藥可引起角膜融解，并針對(duì)病因?qū)W進(jìn)行討論，并且針對(duì)個(gè)體情況推薦合理的非甾體消炎藥使用方法。

關(guān)鍵詞：雙氯芬酸鈉；角膜融解；非甾體類消炎藥；翼狀胬肉切除術(shù)

現(xiàn)在局部非甾體類消炎藥（NSAIDs）滴眼液在一些眼部手術(shù)后被越來(lái)越多的用來(lái)減輕患者疼痛，控制炎癥，鮮有有關(guān)其副作用的報(bào)道， 但一些并不嚴(yán)重副作用的包括淺層點(diǎn)狀角膜炎[1]、基質(zhì)浸潤(rùn)[2]、角膜免疫環(huán)[3]、角持續(xù)角膜上皮缺損[4]等也能經(jīng)常見(jiàn)到，但在一些嚴(yán)重的并發(fā)癥比如角膜融解的出現(xiàn)需要引起我們的關(guān)注[5]。自2008年10月～2013年1月，我們對(duì)98眼翼狀胬肉的患者行翼狀胬肉切除+羊膜移植術(shù)，隨機(jī)分為兩組。觀察組：50眼術(shù)后使用非甾體類消炎藥（雙氯芬酸鈉眼液）、典必舒、貝復(fù)舒點(diǎn)眼。對(duì)照組：48眼術(shù)后使用典必舒、貝復(fù)舒點(diǎn)眼，觀察術(shù)后是否出現(xiàn)角膜溶解。

1資料與方法

1.1一般資料 2008年10月～2013年1月收治的翼狀胬肉 87例98眼，隨機(jī)分為兩組。所有翼狀胬肉均累及角膜內(nèi)2mm以上。

1.2方法 觀察組：行翼狀胬肉切除+羊膜移植術(shù)，術(shù)后第2d開(kāi)始使用非甾體類消炎藥（雙氯芬酸鈉眼液）、典必舒、貝復(fù)舒點(diǎn)眼，均為4次/d。對(duì)照組：行翼狀胬肉切除+羊膜移植術(shù)，術(shù)后第2d開(kāi)始使用典必舒、貝復(fù)舒點(diǎn)眼，均為4次/d。術(shù)后3d、1w及2w觀察是否出現(xiàn)角膜溶解。

2結(jié)果

觀察組：術(shù)后3d發(fā)生角膜溶解2例；術(shù)后1w內(nèi)發(fā)生角膜溶解12例； 術(shù)后2w再發(fā)生角膜溶解1例。對(duì)照組：術(shù)后3d無(wú)角膜溶解發(fā)生；術(shù)后1w內(nèi)發(fā)生角膜溶解4例； 術(shù)后2w無(wú)角膜溶解發(fā)生。

3討論

人類歷史上有關(guān)使用局部NSAIDs的最嚴(yán)重的并發(fā)癥報(bào)道是出現(xiàn)角膜全層融解，于是在1999年由Falcon藥業(yè)生產(chǎn)的雙氯芬酸眼液因出現(xiàn)角膜融解被召回，而后2000年Arch Ophthalmol報(bào)道5只眼點(diǎn)用雙氯滅痛眼液出現(xiàn)角膜融解，2001年Ophthalmology報(bào)道滴用雙氯滅痛眼液和安賀拉出現(xiàn)18例角膜融解， 同年Trans Am Ophth Soc 報(bào)道11例雙氯滅痛眼液至角膜融解，2002年Ophthalmology報(bào)道3例類似病例。日本2006年報(bào)道局部點(diǎn)用新型的非甾體類消炎藥溴芬酸鈉也出現(xiàn)嚴(yán)重的角膜并發(fā)癥[6]。2008年？魻rnek也報(bào)道白內(nèi)障術(shù)后使用固定劑量的雙氯芬酸和妥布霉素眼液也出現(xiàn)角膜溶解[7]。本例中觀察組發(fā)生角膜溶解13例，尤術(shù)后1w內(nèi)最明顯，對(duì)照組發(fā)生角膜溶解4例，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），可見(jiàn)非甾體類消炎藥可引起角膜融解。

局部使用NSAIDs 滴眼液后出現(xiàn)角膜融解的原因可能包括文獻(xiàn)中常提到的NSAIDs抑制COX導(dǎo)致脂氧酶的代謝產(chǎn)物（白細(xì)胞三烯B4）堆積、角膜知覺(jué)減退引起類似神經(jīng)性角膜炎觸發(fā)角膜融解、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明常規(guī)劑量的NSAIDS（特別是雙氯芬酸鈉）能引起細(xì)胞凋亡等，還包括MMP（Matrix metalloproteinases ） 表達(dá)異常。

MMP是蛋白酶族中的一種，它主要功能為降解細(xì)胞外基質(zhì)，還參與細(xì)胞與細(xì)胞 、細(xì)胞與間質(zhì)的聯(lián)系作用。正常組織中MMP幾乎難以檢測(cè)到，MMP典型的表達(dá)是在細(xì)胞轉(zhuǎn)移中出現(xiàn)，比如在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的組織中或者正在愈合的傷口組織中，所以在愈合狀態(tài)時(shí)的角膜中也能發(fā)現(xiàn)MMP表達(dá)。另外老年黃斑變性，糖尿病性視網(wǎng)膜病變以及青光眼等病理生理狀態(tài)中也能發(fā)現(xiàn)其蹤跡，最特別地是細(xì)菌性、化學(xué)性或和燒傷性角膜潰瘍也能明顯發(fā)現(xiàn)MMP表達(dá)，據(jù)報(bào)道圓錐角膜病理生理學(xué)中和PRK手術(shù)后中的角膜也有MMP表達(dá)。而角膜融解的原因可能是NSAIDs擾亂了MMP在細(xì)胞外基質(zhì)沉著和退化的表達(dá)平衡。隨著研究的深入，MMP將被發(fā)現(xiàn)在眼的生理病理中具有重要的作用。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，雖然說(shuō)角膜溶解還存在其它因素，但在NSAIDs與角膜融解的關(guān)系比較的明確情況下，我們建議應(yīng)該避免NSAIDs在下面情況下使用：翼狀胬肉術(shù)后，大片角膜上皮缺失或者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎，病毒性角膜炎，角膜化學(xué)燒傷，長(zhǎng)時(shí)間使用類固醇眼液者，另外嚴(yán)重干眼癥和角結(jié)膜干燥癥和全身合并糖尿病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎使用時(shí)必須留意觀察。在使用NSAIDs后出現(xiàn)角膜融解時(shí)，另外首要任務(wù)就是要排除角膜感染。推薦局部使用NSAIDs不要超過(guò)4次/d，除了在角膜上皮出現(xiàn)缺損使用NSAIDs要密切觀察，另外眼部手術(shù)前使用NSAIDs超過(guò)24h以及眼球術(shù)后用藥超過(guò)7d出現(xiàn)角膜并發(fā)癥的情況也會(huì)增加，也需要仔細(xì)檢查。

參考文獻(xiàn)：

[1]Gills JP. Voltaren associated with medication keratitis [letter]. J Cataract Refract Surg. 1994； 20：110.

[2]Sher NA， Krueger RR， Teal P， Jans RG， Ed-mison D. Role of topical corticosteroids and non steroidal antiinflammatory drugs in the etiology of stromal infiltrates after excimer photorefractive keratectomy. J Refract Corneal Surg. 1994；10：587-588.

[3]Probst LEV， Machat JJ. Corneal subepithelial infiltrates following photorefractive keratectomy [letter]. J Cataract Refract Surg. 1996；22：281.

[4]Shimazaki J， Saito H， Yang HY， Toda I， Fujishima H， Tsubota K. Persistent epithelial defect following penetrating keratoplasty：an adverse effect of diclofenac eyedrops.Cornea.1995；14：623-627.

[5]Mian SI， Gupta A， Pineda R. Corneal ulceration and perforation with ketorolac tromethamine （Acular） use after PRK. Cornea 2006； 25： 232-234.

[6]Asai T， Nakagami T， Mochizuki M， Hata N， Tsuchiya T， Hotta Y. Three cases of corneal melting after instillation of a new nonsteroidal anti-inflammatory drug. Cornea 2006；25： 224-227.

[7]？魻rnek K， Yal？觭inda FN， ？魻zdemir ？魻. Corneal melting associated with a fixed-dose combination of diclofenac 0.1% plus tobramycin 0.3% following cataract surgery. J Cataract Refract Surg 2008， 34：1417.