T1G3期膀胱癌的治療

摘要：T1G3期膀胱腫瘤是所有表淺性膀胱腫瘤中侵襲性最高的一種腫瘤，有著很高的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率。由于這種較強(qiáng)的生物學(xué)行為的異質(zhì)性，臨床診治較為棘手。目前國際上常采用完整的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)進(jìn)行診斷和治療，術(shù)后4～6w行二次膀胱腫瘤電切術(shù)以提高病理診斷率，減少腫瘤殘余率。多數(shù)患者在術(shù)后接受BCG膀胱灌注治療作為保留膀胱的一線治療。對于存在高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的T1G3期膀胱癌主張?jiān)缙谛懈涡匀螂浊谐g(shù)。無論接受哪種治療方案，長期有規(guī)律的隨訪極其重要。目前在T1G3期膀胱癌的治療上仍有許多的爭論點(diǎn)，如何尋找一個(gè)有效而規(guī)范的治療仍然是全體泌尿外科醫(yī)師共同面臨的一個(gè)難題。

關(guān)鍵詞：膀胱腫瘤；T1G3；經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)；卡介苗；全膀胱切除

1 簡介

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居男性惡性腫瘤第7位，女性第17位[1]。膀胱移行細(xì)胞癌（transitional cell carcinoma of bladder，TCC）是最常見的病理組織類型，約占膀胱癌的90%以上。世界范圍內(nèi)每年新發(fā)的膀胱移行細(xì)胞癌患者已超過336000例，其中有75%的患者為非肌層浸潤性腫瘤（Non-Muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），這其中又有約20%～25%的膀胱腫瘤侵犯到黏膜下層（T1期）[2]。

T1G3期TCC雖為表淺性膀胱腫瘤，但其具有特異的生物學(xué)行為及惡性潛能，T1G3膀胱癌進(jìn)展和病死的危險(xiǎn)高達(dá)10倍于其他Ta～T1期腫瘤，低分化T1期膀胱癌3年的復(fù)發(fā)率高達(dá)80%，進(jìn)展率高達(dá)40%～60%[3]。在美國，膀胱癌已成為花費(fèi)最高的惡性腫瘤，有研究表明NMIBC的治療費(fèi)用中有60%用于復(fù)發(fā)的治療[4]。目前所有泌尿外科醫(yī)師對T1G3膀胱癌所面臨的挑戰(zhàn)是如何能最大限度的保留膀胱同時(shí)控制腫瘤。本文將對T1G3期膀胱癌的最新診療情況進(jìn)行分析和介紹。

2 T1G3期膀胱癌的診斷與分期

2.1經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TUR-Bt） TUR-Bt是原發(fā)T1G3期膀胱腫瘤診斷和治療的主要手段。膀胱腫瘤電切通常在硬膜外麻醉或全身麻醉?xiàng)l件下進(jìn)行。手術(shù)中對所有的腫瘤都應(yīng)該切除，切除的范圍應(yīng)盡可能包含基底組織避免病理分期將T2期低估為T1期，同時(shí)避免過度燒灼對腫瘤組織造成破壞，影響病理分期與分級。有研究表明，約有50%～70%被診斷為T1期腫瘤的病理標(biāo)本中缺乏腫瘤基底組織，因此這部分患者在腫瘤分期上有可能被低估[5]。Dutta等[6]對214例診斷為NMIBC的患者行全膀胱切除術(shù)后的病理標(biāo)本和第1次TUR后的病理標(biāo)本進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)有20%～30%的患者第1次TUR存在病理分期的低估現(xiàn)象。Tetsuya Shindo等[7]對48例病理標(biāo)本證實(shí)含有肌層的原發(fā)T1G3膀胱癌患者進(jìn)行回顧性病例對照研究，其中3例患者立即行全膀胱切除術(shù)，27例患者術(shù)后行BCG灌注治療，18例患者術(shù)后未行任何治療，中位隨訪時(shí)間42.1個(gè)月，最終發(fā)現(xiàn)接受BCG治療和未接受BCG治療的患者，其復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.097），說明送檢標(biāo)本中含有肌層的T1G3期膀胱癌其復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率并沒有之前許多文獻(xiàn)所報(bào)道的那么高。借助熒光膀胱鏡（Photodynamic diagnosis，PDD）來電切，可以提高病灶的檢出率，已有大量文獻(xiàn)證實(shí)對CIS的檢出有較高的特異性。

2.2二次電切術(shù)（second TUR） 根據(jù)歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（European association of urology，EAU）2013年更新的NMIBC診治指南，所有TIG3期膀胱癌在首次TUR術(shù)后2～6w常規(guī)行二次TUR[3]。由于首次TUR存在病理分期低估的現(xiàn)象，因此二次TUR可以修正患者的病理分期，提高診斷率。Holmang S等[8]對EAU建議的所有T1期及G3的膀胱腫瘤均需要行二次TUR提出質(zhì)疑，對221例新診斷的TaG3及T1膀胱癌患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)TaG3期腫瘤患者積極行二次TUR未明顯改善復(fù)發(fā)率，T1G3期腫瘤則需要積極行二次TUR。有文獻(xiàn)報(bào)道首次TUR后腫瘤殘余率通常為35%～65%[9]。二次TUR也可以將首次TUR殘余及潛在的病灶切除，降低復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率。Atsushi Fujikawa等[10]發(fā)現(xiàn)對于高風(fēng)險(xiǎn)的膀胱腫瘤，即使在三次電切術(shù)后仍有約65%殘留率，對于中風(fēng)險(xiǎn)的膀胱腫瘤，三次電切后基本沒有殘余腫瘤，低風(fēng)險(xiǎn)的膀胱腫瘤則在二次電切后幾乎沒有殘余腫瘤。因此TIG3期高風(fēng)險(xiǎn)膀胱腫瘤究竟需要幾次電切術(shù)目前尚無明確的結(jié)論。

3 膀胱內(nèi)灌注化療（Intravesical Chemotherapy， IVC）

2013年EAU關(guān)于NMIBC診治指南中提出對Ta，T1期腫瘤行即刻灌注化療，即在TUR術(shù)后2～6h進(jìn)行膀胱灌注化療以減少腫瘤的復(fù)發(fā)率。對TUR術(shù)后的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，有學(xué)者提出種植假說，即在TUR術(shù)后有較多的腫瘤細(xì)胞漂浮在膀胱內(nèi)，進(jìn)一步種植在膀胱移行上皮內(nèi)而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。目前一致認(rèn)為在TUR術(shù)后及時(shí)行膀胱內(nèi)灌注化療能夠殺死漂浮的腫瘤細(xì)胞，減少復(fù)發(fā)。SYLVESTER等進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，其中包含7項(xiàng)隨機(jī)對照研究，比較TUR術(shù)后行即刻膀胱灌注化療與未行預(yù)防性化療的患者腫瘤復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)前者的腫瘤復(fù)發(fā)率降低39%。

4 T1G3期膀胱癌的BCG治療

4.1選擇BCG免疫治療的理由 BCG的治療機(jī)理主要基于復(fù)雜而長期的免疫系統(tǒng)的激活，具體機(jī)制目前尚未研究清楚。BCG在NMIBC保留膀胱的治療中有著舉足輕重的地位。有5項(xiàng)Meta分析證實(shí)TUR術(shù)后進(jìn)行BCG灌注治療比單純的TUR或TUR+IVC治療對預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)更有效，至少可以延緩表淺性膀胱癌的進(jìn)展。

4.2BCG膀胱灌注免疫治療策略 BCG膀胱灌注治療已經(jīng)成為T1G3期膀胱癌保留膀胱治療的重要手段之一，目前對于BCG灌注的最佳劑量及最佳灌注時(shí)間仍存在著爭議。EAU2013年指南推薦T1G3期膀胱癌在TUR術(shù)后行連續(xù)6w的BCG誘導(dǎo)灌注，使用全劑量BCG膀胱灌注1～3年，這些推薦均無大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[3]。美國西南腫瘤協(xié)作組Lamm提出了BCG膀胱灌注治療方案，即BCG誘導(dǎo)灌注，TUR術(shù)4w后給予BCG膀胱灌注1次/w，連續(xù)6w。BCG維持灌注，即TUR術(shù)后第3個(gè)月和第6個(gè)月，1次/w，連續(xù)灌注3w。之后每6個(gè)月灌注1次，連續(xù)灌注3年。高危NMIBC患者全劑量3年組與全劑量1年組相比減少了復(fù)發(fā)率，但是遠(yuǎn)期進(jìn)展率及死亡率并沒有降低，因此額外的2年灌注化療是否值得需要從費(fèi)用、副作用等多方面來衡量。

5 患者隨訪

T1G3期膀胱癌的高復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，使得有序的隨訪計(jì)劃顯得尤為重要。2013年EAU對于高風(fēng)險(xiǎn)NIMBC推薦每3個(gè)月隨訪1次膀胱鏡和尿細(xì)胞學(xué)檢查，共2年。然后每6個(gè)月隨訪1次，隨訪到5年，之后每年隨訪1次[3]。由于表淺性膀胱癌的中位生存時(shí)間長，疾病花費(fèi)高，迫切需要找出特異性腫瘤標(biāo)志物來代替膀胱鏡檢，減輕患者痛苦及社會(huì)負(fù)擔(dān)。

6 總結(jié)與展望

T1G3期膀胱癌雖為表淺性膀胱腫瘤，但其生物學(xué)行為較難預(yù)測，容易出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展，腫瘤的進(jìn)展會(huì)威脅患者的生命，給臨床治療帶來很大的困難。目前國際上對于T1G3期膀胱癌較為公認(rèn)的治療方案為TUR+二次TUR+BCG膀胱灌注治療，對于高風(fēng)險(xiǎn)的T1G3期膀胱癌早期行全膀胱切除術(shù)。具體選擇保留膀胱或全膀胱切除需要根據(jù)患者的具體情況決定，同時(shí)也和患者的意愿及每位泌尿外科醫(yī)師的臨床決策密切相關(guān)。需要特別指出的是密切長期的隨訪是T1G3期膀胱癌治療中的重要一部分，在隨訪中出現(xiàn)疾病的進(jìn)展，應(yīng)及時(shí)采取根治性膀胱切除術(shù)。T1G3期膀胱癌在近幾年得到了更規(guī)范的診治，隨著大量臨床試驗(yàn)的開展，我相信會(huì)有更加明確的臨床指南的制定，同時(shí)也會(huì)有更好的方法來控制疾病的復(fù)發(fā)及進(jìn)展，特異性的腫瘤標(biāo)志物或基因也將運(yùn)用于臨床，為疾病的診斷及治療提供有力證據(jù)。

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