甘草酸與脫氧膽酸鈉分子自組裝膠束的形成及穩(wěn)定性研究

賀俊杰， 張振海， 陳 彥*

（1.江蘇省中醫(yī)藥研究院 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥釋藥系統(tǒng)重點(diǎn)研究室， 江蘇 南京 210028； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué) 附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院， 江蘇 南京 210046）

甘草酸與脫氧膽酸鈉分子自組裝膠束的形成及穩(wěn)定性研究

賀俊杰1，2， 張振海1， 陳 彥1，2*

（1.江蘇省中醫(yī)藥研究院 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥釋藥系統(tǒng)重點(diǎn)研究室， 江蘇 南京 210028； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué) 附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院， 江蘇 南京 210046）

目的 研究甘草酸與脫氧膽酸鈉分子自組裝膠束的形成及其影響因素。 方法 以粒徑、 PDI和 Zeta電位為指標(biāo)， 考察了甘草酸與脫氧膽酸鈉分子自組裝膠束形成的最佳摩爾比， 考察了不同溫度、 不同 pH等條件下膠束的穩(wěn)定性； 運(yùn)用掃描電鏡法、 差示掃描量熱法等分析方法對(duì)膠束的物相進(jìn)行表征， 并應(yīng)用 HPLC法測(cè)定膠束溶液中甘草酸的量。 結(jié)果 當(dāng)甘草酸與脫氧膽酸鈉分子的摩爾比為 1 ∶2 時(shí)， 所形成的膠束的載藥量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 49.30%， 平均粒徑為（103.6 ±2.9） nm， PDI為 （0.059 ±0.002）， Zeta電位為 - （45.5 ±0.4） mV。 該膠束在 4 ～37 ℃溫度范圍內(nèi)及pH2.0 ～5.5 時(shí)穩(wěn)定。 結(jié)論 本研究發(fā)現(xiàn)甘草酸與脫氧膽酸鈉能夠自組裝形成膠束。

甘草酸；脫氧膽酸鈉；膠束

甘草酸 （結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖 1） 是甘草中重要的活性成分， 具有 抗 炎［1-2］、 抗病 毒［3］及 抗 腫 瘤［4］的 作 用。由于甘草酸相對(duì)分子質(zhì)量及極性較大，脂溶性較低，導(dǎo)致口服生物利用度低，影響了藥物療效的發(fā)揮。膠束是表面活性劑在溶液中的濃度超過(guò)某一臨界值后，其分子或離子自動(dòng)締合成膠體大小的聚集體質(zhì)點(diǎn)微粒，文獻(xiàn)報(bào)道膠束可以提高藥物穩(wěn)定性及生物利用度［5-8］。形成膠 束常用的表面活性 劑有膽酸鹽、磷脂、殼聚糖等， 其中脫氧膽酸鈉 （結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1） 是膽酸鹽的一種， 本研究發(fā)現(xiàn)甘草酸與脫氧膽酸鈉可以形成澄清透明具有淡藍(lán)色乳光的膠束溶液，該膠束粒徑小，有可能促進(jìn)甘草酸在胃腸道的吸收，因此本研究篩選了甘草酸與脫氧膽酸鈉形成膠束溶液的最佳摩爾比，并考察了溫度、放置時(shí)間、 離心、 稀釋以及 pH值對(duì)該膠束穩(wěn)定性的影響。

圖 1 甘草酸 （相對(duì)分子質(zhì)量： 822.92） 與脫氧膽酸鈉 （相對(duì)分子質(zhì)量： 414.55） 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of glycyrrhizin（ M r： 822.92） and sodium deoxycholate（ M r： 414.55）

1 儀器和材料

Agilent1200 高效液相色譜儀 （美國(guó) Agilent公司）； Nano-ZS 型馬爾文粒徑測(cè)定儀 （英國(guó)馬爾文公司）； DSC 200 F3 Maia（德國(guó) Netzsch 公司）； Tecnai 12 型透射電子顯微鏡 （荷 蘭艾克 賽普公 司）；METLER TOLEDO分析天平、 METLER TOLEDO pH計(jì) （瑞士梅特勒-托利多分析儀器有限公司）。

甘草酸 （純度≥98%，南京替斯艾么中藥研究所）； 脫氧膽酸鈉 （純度≥99%， 上海笛柏化學(xué)品技術(shù)有限公司）， 其余試劑均為色譜純或分析純。

2 方法和結(jié)果

2.1 甘草酸與脫氧膽酸鈉自組裝膠束溶液的制備

精密稱取甘草酸與脫氧膽酸鈉適量，分別配成等體積的水溶液，依次取甘草酸與脫氧膽酸鈉水溶液各1 mL， 然后分別依次加入到燒杯里，直到兩種溶液加完，在磁力攪拌器下混勻，即得膠束溶液。

2.2 甘草酸與脫氧膽酸鈉摩爾組成比例篩選 精密稱取甘草酸與脫氧膽酸鈉適量， 加入到5 mL量瓶中，分別配成甘草酸與脫氧膽酸鈉摩爾比為1 ∶5、 1 ∶4、 1 ∶3、 1 ∶2、 1 ∶1、 2 ∶1、 3 ∶1、4 ∶1、 5 ∶1 的溶液， 觀察溶液的外觀， 經(jīng)激光散射粒度測(cè)定儀測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表1。 當(dāng)二者摩爾比在1∶4 到 3 ∶1 范圍時(shí)， 溶液澄清透明、 有淡藍(lán)色乳光，已自組裝成了膠束，平均粒徑小，分布均勻 （見(jiàn)圖2）， 其中在甘草酸與脫氧膽酸鈉摩爾比為1 ∶2時(shí)， 粒徑最小，為 103.6 nm。 通過(guò)透射電鏡觀察膠束的外觀形態(tài)為球形 （見(jiàn)圖3）。 所以選擇甘草酸與脫氧膽酸鈉摩爾比1∶2為該膠束形成的最佳比例，并以此比例進(jìn)行膠束穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。

2.3 膠束物相的表征

2.3.1 膠束平均粒徑、 PDI及 Zeta電位的測(cè)定

取膠束適量，采用馬爾文激光散射粒度測(cè)定儀，在25 ℃下測(cè)定膠束的粒徑。 平均粒徑為 103.6 nm，多 分 散 指 數(shù) （ PDI） 為 0.059， Zeta電 位 為-45.5 mV。 粒徑分布見(jiàn)圖 2， 表明該膠束粒徑較小，分布均勻。

表1 甘草酸與脫氧膽酸鈉分子組成比例的優(yōu)選 （， n=3）Tab.1 Optim ization of themolar ratio of glycyrrhizin and sodium deoxycholate（， n=3）

表1 甘草酸與脫氧膽酸鈉分子組成比例的優(yōu)選 （， n=3）Tab.1 Optim ization of themolar ratio of glycyrrhizin and sodium deoxycholate（， n=3）

甘草酸與脫氧膽酸鈉摩爾比 平均粒徑/nm PDI Zeta電位 /mV 外觀1 ∶5 236.5 ±6.1 0.236 ±0.017 -（36.8 ±1.4） 不透明1 ∶4 201.5 ±2.9 0.154 ±0.006 -（37.5 ±0.5） 透明、淡藍(lán)色乳光1 ∶3 167.4 ±7.4 0.052 ±0.003 -（39.8 ±0.5） 透明、淡藍(lán)色乳光1 ∶2 103.6 ±2.9 0.059 ±0.002 -（45.5 ±0.4） 透明、淡藍(lán)色乳光1 ∶1 158.5 ±6.8 0.119 ±0.007 -（40.6 ±0.5） 透明、淡藍(lán)色乳光2 ∶1 130.5 ±4.5 0.166 ±0.004 -（39.8 ±0.6） 透明、淡藍(lán)色乳光3 ∶1 149.5 ±3.8 0.162 ±0.004 -（32.9 ±0.4） 透明、淡藍(lán)色乳光4 ∶1 234.2 ±6.5 0.399 ±0.011 -（26.9 ±0.2） 不透明5 ∶1 2 053.2 ±81.1 1.0 ±0 -（22.6 ±0.6） 不澄清透明

圖 2 甘草酸與脫氧膽酸鈉摩爾比1 ∶2 時(shí)膠束溶液的粒徑分布圖Fig.2 Mean droplet size ofm icelle（ molar ratio of glycyrrhizin and sodium deoxycholate 1 ∶2） by intensity

2.3.2 膠束的外觀形態(tài) 將載有 Formvar支持膜的銅網(wǎng)置于蠟板上，在膜上分別滴膠束溶液1滴，自然晾干 30 min， 再滴加 2%磷鎢酸 1 滴， 自然晾干 10 min， 用濾紙吸走 多余的 液體， 置于 Tecnai 12型透射電子顯微鏡下觀察微乳的形態(tài)，透射電鏡圖見(jiàn)圖3， 表明膠束的外觀圓整， 分布較均勻，膠束內(nèi)部可見(jiàn)白色不規(guī)則形狀的物質(zhì)，可能是甘草酸與脫氧膽酸鈉疏水基團(tuán)組成的疏水核。

圖 3 膠束的透射電鏡圖 （ ×48 000）Fig.3 M orphology of m icelle by TEM

2.3.3 差示量熱掃描分析 （DSC） 測(cè)試條件為鋁坩堝； 氣氛為氮?dú)猓?升溫速率為 10.00 ℃ /min；升溫范圍為 0 ～450 ℃。 分別對(duì)甘草酸原料藥、 脫氧膽酸鈉、甘草酸與脫氧膽酸鈉的固體混合物（摩爾比1 ∶2）及膠束的凍干粉進(jìn)行DSC分析， 結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 甘草酸原料藥 （A）、 脫氧膽酸鈉 （B）、 甘草酸與脫氧膽酸鈉的固體混合物 （C） 及膠束 （D） 的 DSC曲線Fig.4 DSC curves of glycyrrhizin（ A） ， sodium deoxycholate（ B） ， solid m ixture of glycyrrhizin and sodium deoxycholate（ C） and m icelle（ D）

DSC曲線圖顯示： 甘草酸原料藥在 85、 201 ℃兩處出現(xiàn)明顯的吸熱峰； 脫氧膽酸鈉在361 ℃處出現(xiàn)一個(gè)明顯的吸熱峰；甘草酸與脫氧膽酸鈉的固體混合物分別在 85、 201、 361 ℃出現(xiàn)明顯的吸熱峰，說(shuō)明甘草酸和脫氧膽酸鈉的晶型沒(méi)有改變，二者為簡(jiǎn)單的物理混合物；膠束凍干粉中甘草酸和脫氧膽酸鈉的特征峰消失， 在275 ℃處出現(xiàn)一個(gè)新的吸熱峰，說(shuō)明甘草酸可能以非晶體形式存在，提示藥物與輔料結(jié)合形成了膠束。

2.4 膠束的穩(wěn)定性研究

2.4.1 溫度與放置時(shí)間對(duì)膠束穩(wěn)定性的影響 取甘草酸膠束溶液適量3份，分別放置在4℃、室溫及37 ℃條件下1 個(gè)月后，未見(jiàn)分層、 絮凝、 破壞現(xiàn)象，經(jīng)馬爾文粒徑測(cè)定儀測(cè)定各項(xiàng)參數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表2。 結(jié)果表明膠束溶液依然澄清透明， 有淡藍(lán)色乳光，各項(xiàng)參數(shù)無(wú)明顯變化，說(shuō)明在考察的范圍內(nèi)該膠束穩(wěn)定。

表2 溫度對(duì)該膠束溶液穩(wěn)定性的影響 （， n=3）Tab.2 Effect on stability of m icellar solution by tem perature（， n=3）

表2 溫度對(duì)該膠束溶液穩(wěn)定性的影響 （， n=3）Tab.2 Effect on stability of m icellar solution by tem perature（， n=3）

溫度/℃ 平均粒徑 /nm PDI Zeta電位/mV 外 觀4有淡藍(lán)色乳光25 103.6 ±2.9 0.059 ±0.001 -（45.7 ±0.4） 澄清透明，有淡藍(lán)色乳光37 105.6 ±2.1 0.065 ±0.002 -（46.2 ±0.7） 澄清透明，102.4 ±2.5 0.061 ±0.002 -（46.8 ±0.6） 澄清透明，有淡藍(lán)色乳光

2.4.2 離心與稀釋對(duì)膠束溶液穩(wěn)定性的影響 取1.0 mL甘草酸膠束溶液于 1.5 mL離心管中， 以11 000 r/min離心 30 min，膠束澄清透明，不分層，說(shuō)明高速離心對(duì)該膠束溶液的穩(wěn)定性沒(méi)有明顯影響。

取甘草酸膠束 1.0 mL， 將其稀釋 10 倍、 100倍，經(jīng)馬爾文粒徑測(cè)定儀測(cè)定各項(xiàng)參數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表3。 結(jié)果表明該膠束仍然澄清透明，稀釋10 倍淡藍(lán)色乳光明顯， 稀釋 100 倍有微弱的淡藍(lán)色乳光， 表明稀釋對(duì)該膠束系統(tǒng)無(wú)明顯影響。

表3 稀釋對(duì)膠束穩(wěn)定性的影響 （， n=3）Tab.3 Effect on stability ofm icellar solution by dilution（， n=3）

表3 稀釋對(duì)膠束穩(wěn)定性的影響 （， n=3）Tab.3 Effect on stability ofm icellar solution by dilution（， n=3）

稀釋 倍數(shù) 平均 粒徑 /nm PDI Zeta電位 /mV有淡藍(lán)色乳光10 97.3 ±2.3 0.045 ±0.005 -（47.8 ±0.6） 澄清透明，有淡藍(lán)色乳光100 86.9 ±3.6 0.064 ±0.008 -（48.4 ±0.9） 澄清透明，外觀0 104.5 ±2.8 0.052 ±0.004 -（44.6 ±0.4） 澄清透明，有淡藍(lán)色乳光

2.4.3 不同 pH值對(duì)膠束穩(wěn)定性的影響 取甘草酸膠束溶液 10 份， 分別用 1 mol/L的鹽酸溶液和氫氧化鈉溶液調(diào) pH為 2.0、 3.0、 4.0、 5.0、 5.5、6.0、 6.5、 7.0、 7.4、 8.0， 觀察膠束外觀狀態(tài)的變化并經(jīng)馬爾文粒徑測(cè)定儀測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表4。結(jié)果表明 pH為 2.0、 3.0、4.0、 5.0、 5.5 的膠束外觀及平均粒徑無(wú)明顯變化， 而 pH為 6.0、 6.5、7.0、 7.4、 8.0 的膠束淡藍(lán)色消失， 為澄清透明的溶液， 說(shuō)明膠束溶液在 pH2.0 ～5.5 時(shí)較穩(wěn)定。

表 4 不同 pH對(duì)膠束穩(wěn)定性的影響 （， n=3）Tab.4 Effect on stability of m icellar solution by differen t pH values（， n=3）

表 4 不同 pH對(duì)膠束穩(wěn)定性的影響 （， n=3）Tab.4 Effect on stability of m icellar solution by differen t pH values（， n=3）

外觀2.0 110.88 ±3.23 0.106 ±0.003 -（47.58 ±0.64） 澄清透明，pH 平均粒徑 /nm PDI Zeta電位/mV有淡藍(lán)色乳光3.0 108.36 ±2.08 0.059 ±0.003 -（41.98 ±0.43） 澄清透明，有淡藍(lán)色乳光4.0 102.55 ±2.92 0.050 ±0.004 -（47.69 ±0.52） 澄清透明，有淡藍(lán)色乳光5.0 110.19 ±2.81 0.049 ±0.001 -（48.25 ±0.51） 澄清透明，有淡藍(lán)色乳光5.5 103.15 ±3.28 0.049 ±0.002 -（46.25 ±0.41） 澄清透明，有淡藍(lán)色乳光6.0 1 205.45 ±22.67 1.000 ±0.000 -（2.52 ±0.33） 澄清透明6.5 989.26 ±31.26 0.956 ±0.120 -（1.56 ±0.28） 澄清透明7.0 2 036.25 ±59.96 0.859 ±0.161 -（3.36 ±0.42） 澄清透明7.4 1 985.41 ±79.20 1.000 ±0.000 -（2.59 ±0.46） 澄清透明8.0 1 678.12 ±46.27 1.000 ±0.000 -（6.98 ±0.39） 澄清透明

2.5 膠束溶液中甘草酸含有量的考察［9-14]

2.5.1 色 譜 條 件 ZORBAX SB-C18色 譜 柱（4.6 mm×150 mm， 5 μm）； 流動(dòng)相為乙腈-0.5%醋酸水溶液 （36 ∶64）； 柱溫 30 ℃； 檢測(cè)波長(zhǎng)250 nm；體積流量 1.0 mL/min； 進(jìn)樣體積 20 μL。在此色譜條件下， 甘草酸的保留時(shí)間為 7.2 min。液相圖譜見(jiàn)圖5。

圖5 甘草酸的 HPLC圖Fig.5 HPLC chromatogram of glycyrrhizin

2.5.2 膠束樣品溶液的配制 精密稱取甘草酸與脫氧膽酸鈉各 5 mg（摩爾比為 1 ∶2）， 按 “2.1”項(xiàng)下方法制備成膠束溶液 10 mL。 精密量取膠束溶液 1.3 mL于 1.5 mL離心管中， 11 000 r/min 離心15 min， 取上清液 1.0 mL于 10 mL量瓶中， 加入甲醇， 并稀釋到刻度， 超聲 5 min， 即得膠束樣品溶液。

2.5.3 線性關(guān)系的考察 精密稱取甘草酸對(duì)照品2.60 mg， 置于5 mL量瓶中， 用甲醇溶解并定容至刻度， 制成質(zhì)量濃度為 520 μg/mL的貯備液。 精密量取貯備液30、 60、 125、 250、 500 μL分置于 5個(gè)1 m L量瓶中， 用甲醇稀釋定容至刻度， 得甘草酸標(biāo)準(zhǔn)溶液。 按 “2.4.1” 項(xiàng)下方法測(cè)定， 繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線， 得回歸方程為 A=8.739 2C+33.373，相關(guān) 系 數(shù) r=0.999 9， 表 明 甘 草 酸 在 15.6 ～260 μg/mL范 圍 內(nèi)， 峰 面 積 A 與 質(zhì) 量 濃 度 C（μg/mL） 呈良好的線性關(guān)系。

2.5.4 精密度試驗(yàn) 取甘草酸對(duì)照品溶液，按“2.4.1”項(xiàng)下方法， 日內(nèi)進(jìn)樣 6 次， 其 RSD值為0.44%； 日間連續(xù) 6 d 進(jìn)樣， 其 RSD值為 0.83%，結(jié)果表明本法日間、日內(nèi)精密度良好。

2.5.5 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一甘草酸膠束樣品 6 份，按樣品溶液的處理方法進(jìn)行處理，制備成待測(cè)液后， 按 “ 2.4.1 ” 項(xiàng) 下 方 法 測(cè) 定， 其 RSD 值 為0.29%， 結(jié)果表明本法重復(fù)性良好。

2.5.6 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取甘草酸膠束樣品， 按樣品溶液的處理方法進(jìn)行處理，制備成待測(cè)液后，按“2.4.1” 項(xiàng)下方法， 在 0、 2、 4、 6、 8、 12 h 進(jìn)樣， RSD值為 0.52%， 表明甘草酸膠束在 12 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.5.7 回收率試驗(yàn) 分別精密量取甘草酸膠束溶液適量， 甘草酸對(duì)照品適量， 置10 m L量瓶中， 加甲醇溶 解 并定容至 刻 度， 超 聲 10 min， 11 000 r/min 離 心 15 min， 進(jìn) 樣 測(cè) 定， 計(jì) 算 回 收 率 為（99.6 ±0.47）% （n=5）， 表明本法回收率較好。2.5.8 膠 束 溶 液 中 甘 草 酸 的 測(cè) 定 結(jié) 果 取“2.4.2” 項(xiàng)下膠束樣品溶液1.0 m L， 加入到10 mL量瓶中， 用甲醇定容至刻度，然后取 1.0 mL稀釋液， 加入到10mL量瓶中，用甲醇定容，即得膠束供試液， 按上述色譜條件進(jìn)樣 20 μL， 以標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算得質(zhì)量濃度為 0.486 mg/m L， 由公式 “載藥量= ［甘草酸量/（甘草酸 +脫氧膽酸鈉量）］ × 100%” 計(jì)算， 載藥量為49.30%。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)甘草酸與脫氧膽酸鈉能夠自組裝形成膠束。該膠束的疏水內(nèi)核可能是由甘草酸中的五元環(huán)與脫氧膽酸鈉中的四元環(huán)組成，兩化合物的其余親水基團(tuán)構(gòu)成膠束的殼。甘草酸與脫氧膽酸鈉摩爾比為1∶2時(shí)， 該膠束溶液澄清透明， 有淡藍(lán)色乳光， 外觀為球狀， 平均粒徑在100 nm左右， PDI為 0.059， Zeta電位為 -45.5 mV， 平均粒徑較小，分布均勻，帶大量的負(fù)電荷，保證了膠束的穩(wěn)定性。 該膠束在4 ℃、 室溫及37 ℃下穩(wěn)定性較好；稀釋、高速離心及長(zhǎng)時(shí)間放置基本不影響其穩(wěn)定性； 而 pH對(duì)該膠束溶液有較明顯的影響， 在 pH 2.0 ～5.5 時(shí)較穩(wěn)定。

本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)甘草酸在大鼠胃腸道內(nèi)吸收很差，有效吸收滲透系數(shù)僅為 0.1， 導(dǎo)致甘草酸的口服生物利用低。該膠束的形成有可能提高甘草酸的口服生物利用度，有待進(jìn)一步深入研究。

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Preparation and stability of self-assem blingm icelle based on glycyrrhizin and sodium deoxycholate

HE Jun-jie1，2， ZHANG Zhen-hai2， CHEN Yan1，2*
（1.Key Laboratory of New Drug Delivery System of ChineseMeteria Medica， Jiangsu Provincial Academy of ChineseMedicine， Nanjing 210028， China； 2. Hospital of Integration of Chinese and Western Medicine Affiliated to Nanjing University of TCM， Nangjing 210046， China）

glycyrrhizin； sodium deoxycholate； micelle

R944

： A

： 1001-1528（2014）05-0941-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.05.013

2013-06-11

江蘇省中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才項(xiàng)目 （LJ200913）

賀俊杰 （1986—） ， 男， 碩士生。 Tel：（025）85608672， E-mail： a518518100@126.com

*通信作者： 陳 彥， 博士， 研究員， 研究方向： 中藥新劑型新技術(shù)。 Tel：（025）85608672， E-mail： ychen202@hotmail.com