負性情緒中樞機制研究進展

侯艷嬌，高冬梅

(山東中醫(yī)藥大學，濟南250355)

社會發(fā)展節(jié)奏越來越快，人們的生活、工作壓力越來越大，導致各種負性情緒，嚴重影響個體的正常狀態(tài)。因此，關于負性情緒的研究日益深入。本文從人群流行病學調查、臨床病例調查、動物實驗方面入手對近幾年關于負性情緒中樞機制的研究作一綜述。

1 人群研究

利用人群流行病學方法，通過正常人群負性情緒的中樞機制研究探索負性情緒在各腦區(qū)的定位，從而對認識負性情緒在各人群中的影響具有實際意義，并能對其進行有效指導，避免精神類疾病的發(fā)生。

Ferri等［1］讓受試者觀看不同組塊的圖片發(fā)現(xiàn)每個組塊的情感分級，提示觀看不引起喚醒注意的負性情緒圖片后，相對于引起喚醒注意的圖片，誘發(fā)的負性情緒程度低，這可能和額部、頂部活動增強從而牽涉抑制控制和視覺注意有關。視覺追蹤數(shù)據(jù)分析表明，不引起注意喚醒的負性圖片相對于引起喚醒的負性圖片可能和降低杏仁核、視覺皮層活動有關。從而提示，部分不引起喚醒的負性情緒圖片可以有效地降低個體的負性情感，增強額—頂部的網(wǎng)絡活動從而起到抑制作用。但也有研究表明，額葉參與意識對面部表情構建的活動存在短暫的延遲［2］。為進一步獲得腦功能的信息，對246名受試者進行面部表情匹配任務，遺傳標記與全腦激活表型呈中度相關(P＜10－4)［3］。最重要的途徑歸因于確定NMDA受體激活事件。NMDA受體激活事件取決于遺傳變異在CAMK2G和RASGRF2，這都需要由細胞內鈣/鈣調蛋白激活。組合的多基因模型最顯著的結果是集中于左側額下回(P=1.03×10－9)。由此可知，左側額下回參與處理負性情緒。研究發(fā)現(xiàn)，對悲傷表情的識別，女性對悲傷面部表情的血氧依賴反應比男性高。因此推斷，在悲傷表情的處理過程中，女性和男性調整右側豆狀核殼的反應是不同的［4］，且女性的杏仁核激活強度及范圍較男性大，男性的海馬及海馬旁回明顯激活［5］。暴力行為者對悲傷情緒的腦激活減低，主要表現(xiàn)在前額葉—顳葉—邊緣腦區(qū)［6］。對15名健康受試者進行右上中切牙之間傳遞的配對的視覺暗示和傳入的疼痛刺激表明，海馬后部與疼痛程度相關［7］。由此可知，正常人負性情緒的識別加工過程中，各腦區(qū)功能上并不是相互獨立的，而是由多個區(qū)域協(xié)同完成，而且額葉、豆狀核、杏仁核、海馬等部位與情緒密切相關。

2 臨床病患研究

由于工作、生活壓力日趨嚴重，患有情志病癥的人越來越多。對情志病癥患者中樞的研究對探索其發(fā)病機制具有重要意義。

抑郁癥患者在處理負性情緒時腦中樞存在功能異常。抑郁癥CC基因型患者悲傷面部表情識別時，右額下回、右額中回激活顯著增強［8］。抑郁癥認知易感者杏仁核體積顯著小于首發(fā)重性抑郁癥者［9］。對未用藥的重性抑郁障礙(MDD)患者治療前后面部表情認知時腦功能活動的變化進行研究。與治療前相比，治療后MDD患者在進行悲傷表情認知時激活顯著減弱的腦區(qū):兩側額葉中央前回、兩側額中回、左側頂葉中央后回和左側扣帶回;激活顯著增強的腦區(qū):兩側頂上小葉和左側枕中回。這說明治療前后MDD患者在進行悲傷表情認知時存在腦區(qū)激活的動態(tài)變化，說明MDD患者存在多個腦區(qū)的腦功能異常［10］。重度抑郁癥患者處理有意識的消極情緒時背外側前額葉皮層反應性低［11］。

其他情感障礙類疾病引起部分腦區(qū)異常。利用fMRI技術對9例具有雙向情感障礙的女性抑郁癥患者進行調查，相對于對照組，左背外側額葉前皮質和左背側前扣帶回表現(xiàn)出更強的特異性悲傷激活［12］。阿片依賴和邊緣型人格障礙共病的患者杏仁核和前扣帶回對負性情緒刺激的反應降低［13］。對孤獨癥患者利用視覺事件相關腦電位不匹配負波(vMMN)測量顯示，vMMN振幅成人孤獨癥譜商數(shù)分值越高，和負性情緒體驗具有一致性，且孤獨癥波譜越高，個體對快樂的體驗越不敏感［14］。廣泛性焦慮障礙(GAD)和驚恐障礙(PD)患者處理一般焦慮信息干擾時，PD患者激活增加的腦區(qū)為左顳中回、左顳上回、雙側枕葉舌回、左額中回、雙側海馬、右海馬旁回、左扣帶回、左尾狀核、雙側殼核、右小腦扁桃體、右小腦前葉和右小腦嘴峰［15］。GAD患者為右小腦扁桃體，說明兩病患者均表現(xiàn)出皮質功能不足和皮質下反應增強。處理驚恐/恐懼相關信息干擾時，PD患者激活增加的腦區(qū)為左顳中回、左額上回、左額下回、左額內側回、左扣帶回、右尾狀核;GAD患者為左顳中回、左額上回、左額下回、右中央前回、右島葉、右小腦扁桃體;PD患者仍表現(xiàn)出皮質功能不足。

3 動物實驗

動物實驗從腦中樞定位及基因等方面對負性情緒進行研究，能夠彌補基于人群研究的不足，對發(fā)現(xiàn)和解釋負性情緒起到了非常重要的作用。

接觸雙酚A的妊娠期和哺乳期小鼠焦慮和抑郁樣行為增多［16］。分析顯示，妊娠期和哺乳期抑制了海馬和杏仁核中AMPA受體亞基GluR1的表達，增強了NMDA受體亞基NR1的表達。由此可知，海馬和杏仁核中的AMPA、NMDA受體可能和雙酚A誘導的行為改變有關。突觸可塑性通過修改神經(jīng)元和神經(jīng)元回路的連接性協(xié)調適應性［17］。這一過程需要改變突觸相關信號系統(tǒng)和三方突觸的細胞形態(tài)學和新陳代謝的互補性改變。封固跡象提示突觸結構和功能的局部-特異性改變可能會到時慢性應激和抑郁。前額葉皮質亞區(qū)和海馬結構和突觸相關發(fā)現(xiàn)物表明長時程增強缺乏和長時程抑制助長具有一致性，特別興奮性椎體神經(jīng)突觸。其他腦區(qū)，比如杏仁核可能存在相反的突觸病理學包括減輕抑制。應激和抑郁的突觸可塑性改變可能和某些信號轉導通路(如 NOS-NO、cAMP-PKA、Ras-ERK、PI3K-Akt、GSK-3、mTOR和 CREB)及上游受體(如 NMDAR、TrkB和p75NTR)有關。突觸可塑性局部—特異性改變的功能水平可能與不適應的神經(jīng)機制和對負性情緒的控制降低有關。1個月齡的雄性大鼠，利用二肽酶IV(DP-IV)抑制劑誘發(fā)焦慮—抑郁狀態(tài)后，脯氨酰內肽酶(PEP)和DP-IV在額皮質和海馬活躍性增強，而同月齡雌性大鼠PEP在海馬活躍性增強，DP-IV在下丘腦、紋狀體、伏核、海馬活性均增強［18］。3個月的雄性大鼠PEP活性在下丘腦和伏核增強，雌性大鼠的DP-IV活性在伏核降低，PEP活性在海馬降低。7個月的雄性大鼠，PEP活性在額皮質和紋狀體均增強，DP-IV活性在下丘腦、紋狀體、伏核、海馬活性均增強。同月齡雌性大鼠PEP和DP-IV活性在紋狀體均增強。

敲除CDKL5，小鼠自我中心樣表現(xiàn)缺失，運動控制和恐懼記憶受損［19］。神經(jīng)生理學記錄揭示小鼠事件相關電位(ERPs)改變與Rett綜合征、孤獨癥相似。實驗顯示CDKL5調整信號轉導通路并調解孤獨癥，并且其功能缺失是神經(jīng)發(fā)育失調的原因。觀察敲除Cdh1基因的小鼠(Cdh1 cKO小鼠)，在莫里斯水迷宮(MWM)和Y型迷津中的逆向學習增強［20］。另外還發(fā)現(xiàn)，Cdh1 cKO小鼠恐懼記憶受損，杏仁核切片中顯示長時程增強作用也受損。這一結果提示杏仁核中APC/C-Cdh1在恐懼基因中的作用和突觸可塑性一致。

4 小結和展望

綜上所述，國外負性情緒的研究從人群流行病學調查、臨床病例研究、動物實驗已經(jīng)取得了相當?shù)某煽儯鴩鴥葘ω撔郧榫w的研究似乎與社會現(xiàn)狀脫節(jié)。比如現(xiàn)在被負性情緒所困的人群越來越多，但是卻得不到適當?shù)娜宋年P懷，致使越發(fā)惡化，形成情志病證。而好多情志病證患者對自身病情認識不夠，不經(jīng)治療或者隨意間斷治療，給自己造成痛苦，又或波及家人，影響生活質量。因此，針對這樣的情況，應當從制定適合中國人群的負性情緒量表、圖片，適度引進和修訂外國成熟量表。進行大樣本的前瞻性流行病學調查，以揭示負性情緒和情志病證發(fā)病和發(fā)展的實質關系。并結合動物實驗，從中樞機制、基因等方面探索負性情緒的本質。

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