曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者心功能與心率變異性的影響

戴曉勇，楊曉英，華 瑋，顏 伶，葉宥文，竇維嘉

(同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院，上海200090)

慢性心力衰竭(CHF)是一種復(fù)雜的臨床癥候群，為各種器質(zhì)性心臟病患者的嚴(yán)重階段，其患病率約為1%;但隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程的加快，CHF的患病率呈明顯升高［1］。研究證實(shí)，心率變異性(HRV)對(duì)心血管疾病的預(yù)后及治療具有重要指導(dǎo)價(jià)值，HRV的降低與CHF的預(yù)后密切相關(guān)［2］。以往研究表明，曲美他嗪(TMZ)作為一種抗心肌缺血藥物，可有效改善心肌細(xì)胞的能量代謝，減輕心肌細(xì)胞損傷，從而保護(hù)心臟［3，4］，但其對(duì) HRV 影響的相關(guān)報(bào)道較為少見(jiàn)。本研究采用TMZ治療CHF患者，觀察其對(duì)心功能及HRV的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制訂的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí);②入組前1周未使用過(guò)影響HRV的藥物，并配合研究者;③排除房顫、嚴(yán)重心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、感染及腫瘤等疾病患者。選擇2009年1月～2012年12月同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院急診科收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的CHF患者58例，男31例、女27例，年齡41～79(64.4 ±6.8)歲，病程2～13(5.6±1.4)a;基礎(chǔ)疾病:冠心病 29例，高血壓性心臟病21例，擴(kuò)張型心肌病5例，風(fēng)濕性心臟病3例。將患者按隨機(jī)數(shù)字表分為治療組和對(duì)照組，各29例。

1.2 方法

1.2 治療方法 兩組就診后均給予嚴(yán)格臥床休息、抗心律失常、控制鈉鹽攝入等治療，同時(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)抗CHF治療。依拉普利起始劑量5 mg、2次/d，病情穩(wěn)定后調(diào)整到10 mg、2次/d;酒石酸美托洛爾6.25 mg、2 次/d，病情穩(wěn)定后調(diào)整到 25 ～50 mg、2 次/d;地高辛0.25 mg、1 次/d，1 周后改為0.125 mg、1 次/d;呋塞米20 mg、1次/d，病情穩(wěn)定水腫消退后改為10 mg、1次/d。治療組在此基礎(chǔ)上加用TMZ 20 mg，3次/d。兩組均維持治療3個(gè)月。

1.2.2 心功能測(cè)定及療效評(píng)定方法 采用日本東芝SSA-370/E3型心臟彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2～4 MHz，觀察患者治療前后左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)變化。參照《新藥治療研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行心功能療效評(píng)定［6］。顯效:癥狀、體征基本消失，NYHA心功能改善超過(guò)2級(jí)且LVEF增加超過(guò)20%;有效:癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，NYHA心功能改善超過(guò)1級(jí)且LVEF增加超過(guò)10%;無(wú)效:NYHA心功能無(wú)改善，甚至加重。

1.2.3 HRV測(cè)定方法 采用24 h動(dòng)態(tài)心電圖儀，指標(biāo)包括24 h正常R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、24 h相鄰正常的R-R間期差值均方的平方根(RMSSD)、24 h內(nèi)5 min平均正常的R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、相鄰R-R間期差值＞50 ms的心搏數(shù)占所有心搏數(shù)的比例(PNN50)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SAS8.2統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，比較采用成組或配對(duì)t檢驗(yàn);等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn);相關(guān)關(guān)系采用Spearman秩相關(guān)分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后療效比較 治療組顯效20例、有效7例、無(wú)效2 例，對(duì)照組分別為13、9、7 例，P ＜0.05。

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)變化比較(n=29，±s)

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)變化比較(n=29，±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別 LVESD(mm) LVEDD(mm) LVEF(%)治療組治療前 42.59 ±3.57 70.06 ±6.63 35.62 ±6.26治療后 35.81 ±1.46*# 54.96 ±4.60*# 47.53 ±5.47*#對(duì)照組治療前 43.06 ±3.81 71.53 ±6.09 35.14 ±6.59治療后 37.24 ±2.39* 60.24 ±5.43* 38.16 ±0.91*

2.3 兩組治療前后HRV相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后HRV相關(guān)指標(biāo)比較(n=29，±s)

表2 兩組治療前后HRV相關(guān)指標(biāo)比較(n=29，±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別 SDNN(ms) SDANN(ms) RMSSD(ms) PNN50(%)治療組治療前 82.35 ±11.64 74.01 ±14.85 25.35 ±5.67 7.14 ±2.82治療后 118.53 ± 7.46*# 99.71 ± 9.14*# 41.23 ±4.43*# 20.84 ±3.55*#對(duì)照組治療前 81.59 ±12.63 73.61 ±15.65 26.46 ±5.86 7.55 ±2.53治療后 107.34 ± 7.86* 88.54 ±10.37* 34.27 ±4.64* 13.20 ±3.27*

2.2 治療前后心功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。

2.4 LVEF與 HRV各指標(biāo)的關(guān)系 LVEF與SDNN、SDANN、RMSSD呈顯著正相關(guān)(r分別為0.581、0.631、0.629，P 均 ＜ 0.05)，與 PNN50 無(wú)明顯相關(guān)(P ＞0.05)。

3 討論

CHF是一個(gè)進(jìn)行性發(fā)展的心血管重癥，其主要病理特征是在神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫損傷、機(jī)械損傷等多種因素作用下，心室發(fā)生重構(gòu);而交感神經(jīng)過(guò)度激活及迷走神經(jīng)抑制導(dǎo)致心血管調(diào)節(jié)功能障礙，加劇心功能損害，促進(jìn)心力衰竭惡化［7］。目前，ACEI、利尿劑及β受體阻滯劑等藥物主要通過(guò)減輕容量負(fù)荷、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活而改善心功能，但其長(zhǎng)期效果不盡人意，疾病仍呈進(jìn)行性進(jìn)展，病死率居高不下［8］。

TMZ是一種新型的哌嗪類衍生物，主要通過(guò)選擇性抑制線粒體長(zhǎng)鏈3-酮?；o酶A硫解酶以優(yōu)化能量代謝途徑，從而實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。莊德榮等［9］研究發(fā)現(xiàn)，TMZ通過(guò)增加葡萄糖與乳酸的利用率，改善心肌能量代謝，使心肌耗氧降低16%～26%。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組的心功能療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，與對(duì)照組比較，治療后治療組心功能指標(biāo)LVESD、LVEDD顯著下降，LVEF顯著升高(P均＜0.05)。說(shuō)明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用TMZ可有效逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善CHF患者的心功能及長(zhǎng)期預(yù)后?？紤]其原因主要為TMZ直接改善受損心肌的能力代謝效率，并間接抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的反射性激活，最終改善自主神經(jīng)功能［9，10］。

目前，HRV測(cè)定是一種重復(fù)、可定量的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)，現(xiàn)已被視為預(yù)測(cè)心臟病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于CHF患者存在自主神經(jīng)功能紊亂，常伴有HRV異常，且其嚴(yán)重程度與HRV密切相關(guān)。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)CHF患者HRV的高頻功率成分降低，而當(dāng)心功能進(jìn)展為Ⅳ級(jí)時(shí)，HRV的高頻功率成分基本消失，且HRV分析可用于評(píng)價(jià)CHF患者自主神經(jīng)功能異常［11］。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組 SDNN、SDANN、RMSSD及PNN50均較治療前顯著升高，但治療組升高程度更明顯(P均＜0.05)，表明TMZ可有效調(diào)節(jié)CHF患者的自主神經(jīng)功能，提高迷走神經(jīng)對(duì)患者心臟的保護(hù)作用。研究亦發(fā)現(xiàn)，LVEF與 SDNN、SDANN、RMSSD均呈顯著正相關(guān)(P均 ＜0.05)，心功能越差，HRV越低，隨著心衰病情的加重，自主神經(jīng)功能的損失進(jìn)一步加重。由于年齡、心率及運(yùn)動(dòng)等因素均會(huì)對(duì)HRV造成一定影響，故聯(lián)合LVEF能更準(zhǔn)確地評(píng)估CHF患者的病情。

綜上所述，CHF患者普遍存在自主神經(jīng)功能損害及HRV異常，TMZ可使心肌代謝進(jìn)入良性循環(huán)，有效改善CHF患者的心功能和HRV，從而改善預(yù)后。但由于本研究樣本有限，觀察時(shí)間較短，研究結(jié)果尚待更大樣本的前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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