培美曲塞單藥二線治療晚期肺腺癌的療效及其與血清胸苷酸合成酶的關(guān)系

溫寧笑，余曉龍，袁紅梅

(武警江西總隊(duì)醫(yī)院，南昌330030)

肺癌是源于支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤，確診時(shí)60% ～70%的患者已屬于晚期［1］。臨床常根據(jù)腫瘤不同的病理組織類型進(jìn)行個(gè)體化治療，但腫瘤分期難以預(yù)測(cè)治療的效果。尋找合適的療效預(yù)測(cè)分子標(biāo)記物，是目前研究的熱點(diǎn)。胸苷酸合成酶(TS)是細(xì)胞中胸苷的惟一來源，在細(xì)胞生長(zhǎng)和DNA復(fù)制中起關(guān)鍵作用。TS在很多腫瘤組織中具有活性，是抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)之一［2］。培美曲塞為多靶點(diǎn)的抗葉酸代謝藥物，在肺腺癌中療效較好，可能與血清TS水平有關(guān)。本研究探討培美曲塞單藥二線治療晚期肺腺癌的療效及其與血清TS水平的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年1月～2012年6月武警江西總隊(duì)醫(yī)院收治的48例肺腺癌患者。男29例、女19例，年齡18～75歲;經(jīng)病理學(xué)確診為肺腺癌，既往一線含鉑方案治療后進(jìn)展的Ⅳ期患者;有客觀可測(cè)量腫瘤病灶(螺旋CT最大徑≥1 cm，普通CT最大徑≥2 cm);體力狀況KPS≥60分;預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月;離末次放、化療≥4周。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 第1天，靜滴培美曲塞500 mg/m2。預(yù)防用藥:治療前1 d、給藥當(dāng)天以及給藥后1 d，口服醋酸地塞米松片4 mg/次，2次/d。第1次用藥前的7 d，每天口服葉酸片400 μg/d，至少5 d;整個(gè)治療過程連續(xù)給藥，直至最后1次注射用培美曲塞后的第21天為止。第1次給藥前1周，肌注維生素B121 000 μg，以后3周注射1次，可與培美曲塞同日給維生素B12。21 d為1個(gè)周期，至少2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，4個(gè)周期后研究終止。依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RSCIST)評(píng)定療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。緩解率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù) ×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.2.2 檢測(cè)方法 治療前1～2 d清晨采空腹靜脈血8 mL，當(dāng)天以2 000 r/min離心20 min，分離血清，置于－80℃保存待測(cè);應(yīng)用 ELISA法檢測(cè)血清TS，按試劑盒說明操作［3］。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以±s表示，采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布者，采用非參數(shù)(Mann-Whitney U)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 培美曲塞單藥二線治療療效 本組7例2周期評(píng)價(jià)療效為PD，改用其他化療方案;總共完成178個(gè)治療周期，CR 0例，PR 5例，SD 22例，PD 21例;RR 為10.4%(5/48)，DCR 為56.2%;無進(jìn)展生存期(PFS)1.2 ～10.6 個(gè)月，中位 PFS為3.1 個(gè)月。

2.2 血清TS水平與肺腺癌臨床參數(shù)的關(guān)系 血清TS水平與肺腺癌患者的性別、年齡、吸煙、體力狀況等均無明顯相關(guān)性，見表1。

2.3 培美曲塞療效與血清TS水平的關(guān)系 培美曲塞治療后，疾病控制患者血清TS為(57.27±38.05)pg/mL，進(jìn)展患者為(99.38 ±59.07)pg/mL，P ＜0.05。

表1 血清TS水平與臨床病理參數(shù)的關(guān)系(±s，pg/mL)

表1 血清TS水平與臨床病理參數(shù)的關(guān)系(±s，pg/mL)

臨床病理參數(shù) n TS t P性別男29 80.66 ±66.46 0.862 0.393女19 68.23 ±32.42年齡(歲)≤60 28 74.64 ±52.22 0.161 0.873＞60 20 77.28 ±60.98吸煙是16 71.14 ±44.90 －0.403 0.689否32 78.04 ±60.54 KPS(分)≥90 33 73.38 ±53.55 －0.394 0.696≥60 15 80.03 ±60.13

3 討論

臨床前試驗(yàn)研究顯示［4］，肺腺癌病理分期、淋巴結(jié)分級(jí)、浸潤(rùn)情況與TS蛋白表達(dá)呈正相關(guān);TS活性水平影響抗TS藥物對(duì)腫瘤的敏感性，其蛋白表達(dá)水平可作為TS特異性抑制劑治療療效的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究顯示［5］，TS在肺鱗癌組織中高表達(dá)，TS蛋白表達(dá)與血清TS水平呈正相關(guān)。這提示非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者血清TS水平某種程度上可以反映癌組織中 TS蛋白表達(dá)水平［6］，TS可作為NSCLC患者療效預(yù)測(cè)的一項(xiàng)指標(biāo)，特別是應(yīng)用培美曲塞者。培美曲塞作為新型抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，抑制了TS、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶(GARFT)等葉酸依賴性酶，造成葉酸代謝和核苷酸合成過程的異常，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。TS是葉酸代謝的關(guān)鍵酶，它在人類的細(xì)胞質(zhì)中廣泛存在;其主要功能為催化脫氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)甲基化為胸嘧啶脫氧核苷(dTMP)，為細(xì)胞內(nèi)胸苷提供了惟一的來源，TS在核酸生物合成中起非常重要作用。TS是dTMP從頭合成的限速酶，在DNA合成、復(fù)制和修復(fù)中起著極其重要的作用［7］;它使DNA斷裂從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，成為目前部分抗腫瘤藥物重要的有效靶點(diǎn)。TS表達(dá)影響著腫瘤的預(yù)后，目前對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤研究較多。研究表明［8］，多種惡性腫瘤組織 TS表達(dá)顯著高于正常組織;其通過調(diào)節(jié)p53表達(dá)影響細(xì)胞周期，從而影響腫瘤細(xì)胞的增殖［9］;TS表達(dá)與腫瘤增殖狀態(tài)相關(guān)［10］，TS高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞群具有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)潛能，提示TS高表達(dá)與不良預(yù)后呈負(fù)相關(guān);癌組織中TS高表達(dá)預(yù)示著對(duì)化療藥物耐受，而且其預(yù)后相對(duì)比較差［11］。如今，有許多學(xué)者都在進(jìn)行TS基因多態(tài)性影響其水平和活性的研究［12，13］，且廣泛開展與NSCLC化療敏感、耐藥等多方面的研究。

目前，測(cè)定TS的常用方法有TS活性測(cè)定、TS蛋白測(cè)定以及TS mRNA測(cè)定。其中，TS活性測(cè)定是較傳統(tǒng)的方法，但需要的組織塊較多，存在一定的局限性。但目前采用ELISA法檢測(cè)TS水平的研究較少，試劑盒的開發(fā)可能是主要原因。然而，靜脈采血比在組織中檢測(cè)TS表達(dá)更方便、實(shí)用。隨著NSCLC藥物的廣泛應(yīng)用，對(duì)腫瘤患者相關(guān)分子標(biāo)記物的檢測(cè)顯得尤為重要，它對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥起著非常重要的作用。

培美曲塞在肺腺癌患者中有較好的療效，可能是由于TS在腫瘤組織內(nèi)表達(dá)不同。探討血清TS檢測(cè)的應(yīng)用價(jià)值還需進(jìn)一步大樣本的臨床研究，以指導(dǎo)個(gè)體化治療，選擇針對(duì)、有效的治療方案，為臨床化療中對(duì)TS抑制劑的應(yīng)用提供依據(jù);從而，我們可能針對(duì)具有對(duì)TS抑制劑化療敏感性的患者帶來獲益，提高其生存期，避免無效治療。

［1］ Walker S.Updates in non-small cell lung cancer［J］.Clin J Oncol Nurs，2008，12(4):587-596.

［2］Van Triest B，Pinedo HM，Giaccone G，et al.Downstream molecular determinants of response to 5-fluorouracil and antifolate thymidylate synthase inhibitors［J］.Ann Oncol，2000，11(4):385-391.

［3］Nakahara O，Takamori H，Tanaka H，et al.Clinical significance of dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidylate synthase expression in patients with pancreatic cancer［J］.Int J Clin Oncol，2010，15(1):39-45.

［4］Hashimoto H，Ozeki Y，Stato M，et al.Signicance of thymidylate synthase gene expression level in patient with adenocarcinoma of the lung［J］.Cancer，2006，106(7):1595-1561.

［5］Takehara A，Kawakami K，Ohta N，et al.Prognostic significance of the polymorphisms in thymidylate synthase and methylente trahydrofolate reductase gene in lung cancer［J］.Anticancer Res，2005，25(6c):4455-4461.

［6］Nakagawa T，Tanaka F，Otake Y，et al.Prognostic value of thymidylate synthase expression in patients with p-stage I adenocarcinoma of the lung［J］.Lung Cancer，2002，35(2):165-170.

［7］Seve P，Lai R，Reiman T，et al.ClassⅢ beta-tubulin expression and benefit form adjuvant cisplatin/vinorebine chemotherapy in operable non-small cell lung cancer:analysis of NCIC JBR 10［J］.Clin Cancer Res，2007，13(3):994-995.

［8］Fukushima M，Morita M，Ikeda K，et al.Population study of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase in patient with solid tumour［J］.Int J Mol Med，2003，12(6):839-844.

［9］Chu E，Copur SM，Ju J，et al.Thymidylate synthase protein and P53 mRNA from an in vivo ribonucleoprotein complex［J］.Mol Cell Biol，1999，19(2):1582-1594.

［10］Kawakani K，Graziano F，Watamabe G，et al.Prognostic role of thymidylate synthasepolymor-phisms in gastric cancer patients treated with surgery and adjuvantchemotherapy［J］.Clin Cancer Res，2005，11(10):3778-3783.

［11］Ohrling K，Eldler D，Hallstorn M，et al.Detection of thymidylate synthase expression in lymph node metastases of colorectal cancer can improve the polymorphism predicts toxicity in colorectal cancer patients receiving 5-fluorouracil based chemotherapy［J］.Clin Cancer Res，2004，10(17):5880-5888.

［12］Parkin DM，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al.Global cancer statistics 2002［J］.CA Cancer J Clin，2005，55(2):74-108.

［13］ Keland LR.Preclinical perspectives on platinum resistance［J］.Drugs，2000，59(S4):1-8.