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    抗IgE單克隆抗體奧馬珠單抗治療哮喘的研究進(jìn)展

    2014-04-04 19:41:54牟艷金美玲
    上海醫(yī)藥 2014年5期
    關(guān)鍵詞:奧馬肥大細(xì)胞變應(yīng)原

    牟艷 金美玲

    (復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科 上海 200032)

    支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是常見的慢性氣道疾病,以氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsive,AHR)為主要特征[1]。全球大約有3億哮喘患者,每年約有25萬(wàn)患者死于該疾病。近年來(lái),哮喘的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì),成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題并已引起世界各國(guó)的高度重視[2]。通常,絕大多數(shù)哮喘患者的癥狀可通過(guò)吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids, ICS)和長(zhǎng)效β-受體激動(dòng)劑(long-acting β-agonists, LABA)的規(guī)范治療而得到良好控制,但仍有5% ~ 10%的患者的哮喘癥狀不能得到適當(dāng)控制,被稱為難治性哮喘。近年來(lái),生物制劑如抗免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)E單克隆抗體(monoclonal antibody, mAb)治療哮喘成為研究熱點(diǎn)。本文就抗IgE mAb奧馬珠單抗(omalizumab)治療哮喘的研究進(jìn)展作一綜述。

    1 IgE與哮喘

    哮喘是超敏反應(yīng)性疾病,血清中總IgE和特異性IgE水平的增高與哮喘患者的氣流受限、AHR和癥狀發(fā)生密切相關(guān)[3]。

    IgE是介導(dǎo)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的主要免疫球蛋白,在嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上存在著高親和力的IgE Fc受體FcεRⅠ,而在嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板上存在著低親和力的IgE Fc受體FcεRⅡ。變應(yīng)原首次進(jìn)入機(jī)體后會(huì)激活變應(yīng)原特異性CD4+Th0表達(dá)白介素(interleukin, IL)-4受體,然后CD4+Th0在IL-4等細(xì)胞因子的作用下增殖、分化為變應(yīng)原特異性CD4+Th2。CD4+Th2及其分泌的IL-4等細(xì)胞因子能誘導(dǎo)變應(yīng)原特異性B淋巴細(xì)胞增殖、分化,產(chǎn)生IgE抗體。IgE抗體的生物活性極高,可與FcεRⅠ和 FcεRⅡ結(jié)合。當(dāng)機(jī)體再次吸入變應(yīng)原后,變應(yīng)原即可與結(jié)合于FcεRⅠ和FcεRⅡ上的IgE抗體形成抗原-抗體復(fù)合物,從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[4]。IgE主要通過(guò)以下途徑產(chǎn)生作用:

    1)引發(fā)速發(fā)相Ⅰ型超敏反應(yīng)。變應(yīng)原通過(guò)IgE和FcεRⅠ的復(fù)合物引發(fā)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺、緩激肽等血管活性介質(zhì),導(dǎo)致平滑肌收縮、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎性細(xì)胞浸潤(rùn),進(jìn)而引起哮喘急性發(fā)作。

    2)引發(fā)遲發(fā)相超敏反應(yīng)。IgE還與氣道炎癥和AHR有關(guān)。IgE與肥大細(xì)胞表面上的FcεRⅠ結(jié)合、使肥大細(xì)胞活化,活化后的肥大細(xì)胞通過(guò)環(huán)氧化酶、脂氧化酶途徑合成并釋放前列腺素、白三烯和血小板活化因子等炎性介質(zhì),誘導(dǎo)氣道嗜酸性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)并引起AHR??笽gE治療能夠顯著改善哮喘患者的氣道炎癥指標(biāo)和AHR[5]。

    3)增強(qiáng)變應(yīng)原攝取與提呈。除與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的FcεRⅠ結(jié)合外,IgE還可與B細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)的FcεRⅡ結(jié)合,這有利于B細(xì)胞對(duì)變應(yīng)原的攝入、處理并提呈給T淋巴細(xì)胞[6],進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)變應(yīng)原的免疫應(yīng)答。

    4)調(diào)控FcεRⅠ與FcεRⅡ的表達(dá)。IgE是FcεRⅠ與FcεRⅡ的正向調(diào)節(jié)劑。研究表明,在富含IgE的營(yíng)養(yǎng)液中培養(yǎng)細(xì)胞,細(xì)胞表達(dá)的FcεRⅠ與FcεRⅡ水平明顯增高。體內(nèi)試驗(yàn)也表明,低IgE水平小鼠的B淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞膜上的FcεRⅠ與FcεRⅡ密度較低,但經(jīng)靜脈注入IgE后,這些受體的密度可恢復(fù)至正常水平??笽gE治療可減少嗜堿性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞膜上的IgE受體數(shù)量[6]。

    2 抗IgE mAb奧馬珠單抗

    2.1 奧馬珠單抗

    抗IgE mAb通過(guò)雜交瘤技術(shù)制備。用人IgE免疫小鼠,然后自小鼠脾臟分離B淋巴細(xì)胞并使之與骨髓瘤細(xì)胞融合,產(chǎn)生“雜交瘤”細(xì)胞。該雜交瘤細(xì)胞具有持續(xù)分泌抗IgE mAb的性質(zhì)。這種抗IgE mAb能與游離IgE結(jié)合,由此阻斷IgE與FcεRⅠ的相互作用、進(jìn)而阻止肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的脫顆粒。因?yàn)槭罂笽gE mAb用于人易引起過(guò)敏反應(yīng),所以將抗原性的鼠抗IgE mAb的恒定區(qū)去除而只保留與IgE特異性結(jié)合的互補(bǔ)決定區(qū),然后將其插入人IgG1的結(jié)構(gòu)框架中、形成人源化的抗IgE mAb即奧馬珠單抗[7]。研究發(fā)現(xiàn),奧馬珠單抗能降低過(guò)敏原誘導(dǎo)的動(dòng)物模型的速發(fā)相和遲發(fā)相超敏反應(yīng)[8]。

    2.2 免疫學(xué)和藥理學(xué)作用

    奧馬珠單抗能特異性地與血清中的游離IgE結(jié)合,劑量依賴性地減少血清游離IgE水平,通常可在1 h內(nèi)使之下降96%[9]。血清游離IgE水平的降低會(huì)使IgE對(duì)其受體的親和力降低,還能下調(diào)炎性細(xì)胞如肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面上的受體數(shù)量,抑制炎性細(xì)胞的激活和炎癥介質(zhì)的釋放[10]。MacGlashan等[11]發(fā)現(xiàn),經(jīng)奧馬珠單抗治療后,患者體內(nèi)效應(yīng)細(xì)胞表面上的IgE受體數(shù)量從2×105個(gè)下降至8×103個(gè),降低了93%。由于血清游離IgE水平下降、氣道黏膜細(xì)胞表面上的IgE與其受體結(jié)合減少,故黏液分泌減少、組織中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少。通過(guò)抑制肥大細(xì)胞來(lái)源的炎癥介質(zhì)的釋放,奧馬珠單抗可以減少炎性細(xì)胞(尤其是嗜酸性粒細(xì)胞)的招募、組織重塑和肺功能的改變[12]。

    奧馬珠單抗經(jīng)皮下注射后吸收緩慢,平均7 ~ 8 d達(dá)到血藥濃度峰值;清除緩慢,終末半衰期為26 d。臨床研究未發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)有年齡、性別或種族的差異[13]。

    2.3 適宜治療人群

    使用奧馬珠單抗治療的費(fèi)用較高。此外,該藥臨床應(yīng)用時(shí)間尚短,遠(yuǎn)期療效和安全性還有待進(jìn)一步觀察。在2006年“全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma)”發(fā)表的指南中,奧馬珠單抗用于第五級(jí)治療。目前,奧馬珠單抗主要作為二線或附加藥物治療12歲以上的有以下特征的中、重度哮喘患者:①過(guò)敏原皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性;②肺功能下降明顯;③癥狀已明顯影響工作和睡眠;④有頻繁發(fā)作或惡化風(fēng)險(xiǎn);⑤使用高劑量ICS和LABA治療仍不能有效控制哮喘。

    2.4 治療劑量

    奧馬珠單抗的治療劑量取決于患者治療前的血清總IgE水平和體重。一旦確定了血清總IgE的基線水平,治療期間就沒有必要再次測(cè)定血清總IgE水平。但如患者的體重有較大改變,則需調(diào)整劑量,即用治療前血清總IgE水平和新的體重來(lái)重新計(jì)算奧馬珠單抗的治療劑量。奧馬珠單抗以每4周或每2周皮下注射1次方案用藥。在歐盟,使用奧馬珠單抗治療哮喘時(shí)要求患者的血清總IgE水平為30 ~ 700 IU/ml。盡管代號(hào)為“INNOVATE”的臨床試驗(yàn)表明,不論血清總IgE水平高低,奧馬珠單抗都有治療效果,但當(dāng)血清總IgE水平低于76 IU/ml時(shí),其療效顯著下降。使用奧馬珠單抗治療的最大劑量為每4周750 mg。當(dāng)血清總IgE水平超過(guò)700 IU/ml時(shí),不建議使用奧馬珠單抗治療。對(duì)血清總IgE水平在700 ~1 500 IU/ml的患者的治療方案目前正在研究中[14]。

    臨床研究表明,使用奧馬珠單抗治療哮喘時(shí),如果患者的血清游離IgE水平降至≤20.8 IU/ml,則其臨床表現(xiàn)可以得到明顯改善。奧馬珠單抗降低血清游離IgE水平的效力取決于奧馬珠單抗的劑量、患者的體重和血清總IgE的基線水平,治療的目標(biāo)通常是使血清總IgE水平降至10.4 IU/ml以下,以確保至少95%的患者達(dá)到游離IgE水平≤20.8 IU/ml[15]。

    2.5 臨床研究

    奧馬珠單抗為對(duì)其他治療效果不佳的過(guò)敏性哮喘患者提供了一種新的治療手段。臨床觀察發(fā)現(xiàn),30%的嚴(yán)重哮喘患者聯(lián)合吸入高劑量的ICS和LABA仍不能達(dá)到哮喘控制狀態(tài)。嚴(yán)重哮喘患者因疾病所致直接和間接醫(yī)療費(fèi)用較輕、中度哮喘患者高3倍。奧馬珠單抗在難治性哮喘治療中具有重要作用。

    奧馬珠單抗可以減少糖皮質(zhì)激素的用量。Domingo等[16]對(duì)32例支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性的哮喘患者進(jìn)行了研究,這些患者已使用口服糖皮質(zhì)激素治療1年以上且過(guò)敏原皮膚試驗(yàn)呈陽(yáng)性、血清總IgE水平在30 ~ 700 IU/ml間。根據(jù)患者體重和治療前血清總IgE水平,每4周或每2周注射1次奧馬珠單抗。結(jié)果顯示,奧馬珠單抗可以降低口服糖皮質(zhì)激素的用量:74.2%患者的口服糖皮質(zhì)激素用量自(7.19±11.1)mg/d下降至(3.29±11.03)mg/d,其中2/3患者可以停用口服糖皮質(zhì)激素。

    奧馬珠單抗可以改善哮喘患者的生活質(zhì)量。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示,與對(duì)照組相比,使用奧馬珠單抗治療的中、重度哮喘患者的癥狀評(píng)分提高了10%,同時(shí)呼吸峰流速增加、生活質(zhì)量評(píng)分提高、哮喘急性加重次數(shù)明顯減少[17]。在代號(hào)為“PERSIST”的臨床研究中,158例經(jīng)高劑量ICS和LABA治療仍存在哮喘癥狀和頻繁急性發(fā)作的患者經(jīng)接受奧馬珠單抗治療16周,結(jié)果82%患者的《治療療效總體評(píng)價(jià)(global evaluation of treatment effectiveness)》評(píng)分為好或極好、82%患者的《哮喘患者生活質(zhì)量問(wèn)卷(asthma quality of life questionnaire)》評(píng)分≥0.5分。此外,91%患者的哮喘癥狀消失[18]。

    奧馬珠單抗可以減少哮喘急性發(fā)作及入院率。研究證實(shí),對(duì)吸入高劑量ICS和LABA仍不能達(dá)到哮喘控制狀態(tài)的成人和兒童患者,加用奧馬珠單抗可降低哮喘急性發(fā)作及住院率[19]。在另一項(xiàng)對(duì)中至重度成人、青少年及兒童哮喘患者進(jìn)行的Ⅲ期多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)中,奧馬珠單抗治療組有767例患者、對(duì)照組有638例患者,療程1年。結(jié)果顯示,治療組患者的門診就診、急診搶救及住院率均顯著低于對(duì)照組[20]。

    2.6 安全性

    臨床試驗(yàn)證實(shí),奧馬珠單抗在青少年和成人哮喘患者中的耐受性良好。在一項(xiàng)對(duì)照研究中,2 111例患者接受奧馬珠單抗治療6個(gè)月,其中555例患者接受為期1年的治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn),主要不良反應(yīng)為注射部位紅腫、上呼吸道感染、竇炎、頭痛和咽喉炎等,且大多數(shù)為輕至中度、持續(xù)時(shí)間短。奧馬珠單抗的注射部位反應(yīng)發(fā)生率(45%)與安慰劑組(43%)相似。大多數(shù)注射部位反應(yīng)發(fā)生在注射后的1 h內(nèi),發(fā)生率會(huì)隨繼續(xù)治療而逐漸降低[21]。Berger等[22]研究了兒童哮喘患者長(zhǎng)期使用奧馬珠單抗的安全性,沒有發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗可引起過(guò)敏反應(yīng)、血清病以及免疫復(fù)合物形成,也沒有檢測(cè)到抗奧馬珠單抗抗體產(chǎn)生,證實(shí)長(zhǎng)期使用奧馬珠單抗是安全和可耐受的。目前沒有臨床證據(jù)表明奧馬珠單抗會(huì)提高腫瘤的發(fā)生率。

    3 結(jié)語(yǔ)

    大量研究表明,IgE在哮喘的發(fā)生和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。奧馬珠單抗是一種重組人源化的抗IgE mAb,可明顯改善哮喘癥狀評(píng)分、減少哮喘急性發(fā)作、減少口服或吸入糖皮質(zhì)激素的用量和改善哮喘患者的生活質(zhì)量,其作用已得到臨床試驗(yàn)的證實(shí)且耐受性良好,是治療哮喘的一種新手段。在11 ~ 50歲哮喘患者的治療研究中沒有發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗有明顯的毒、副作用,但因該藥臨床應(yīng)用的時(shí)間尚短,其遠(yuǎn)期療效和安全性仍有待進(jìn)一步的觀察。售價(jià)昂貴將使奧馬珠單抗的臨床應(yīng)用受到一定的限制。目前,奧馬珠單抗主要用作二線或附加藥物治療中、重度哮喘。隨著售價(jià)降低,奧馬珠單抗會(huì)廣泛用于中、重度哮喘的治療,臨床應(yīng)用前景廣闊。

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