多肽藥物研究進(jìn)展

孫立春 COY David H

（美國(guó)杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院多肽藥物研發(fā)中心 New Orleans, LA 70112-2699）

1 多肽藥物的特點(diǎn)

多肽一般是指一種所含氨基酸數(shù)量在50到100以內(nèi)的小分子蛋白。與小分子化合物類相比，多肽為大分子，而與大分子蛋白或抗體相比，多肽仍是小分子。多肽易于合成改造和優(yōu)化組合，能很快確定其藥用價(jià)值。由于本身的特性，多肽從臨床試驗(yàn)到FDA批準(zhǔn)所需時(shí)間也比小分子藥物時(shí)間短很多（大約平均為10年）。而多肽通過臨床試驗(yàn)的機(jī)率比小分子化合物要高兩倍[1-3]。多肽的特定優(yōu)點(diǎn)使其在藥物開發(fā)中表現(xiàn)出特定的優(yōu)勢(shì)和擁有臨床應(yīng)用價(jià)值。

更具體而言，與小分子化合物相比，多肽半衰期一般很短，不穩(wěn)定，在體內(nèi)容易被快速降解，多肽制劑需要低溫保存，但是，通過改造修飾或者與其他材料組成穩(wěn)定的復(fù)合物，可提高穩(wěn)定性。相對(duì)大分子蛋白或抗體類，多肽在常溫下卻更穩(wěn)定，用量更少，單位活性也更高。與大分子蛋白相比，多肽化學(xué)合成技術(shù)成熟，多肽容易與雜質(zhì)或副產(chǎn)品分離，純度高[3-7]。而重組蛋白的質(zhì)量、純度和產(chǎn)量都難以保證。重組蛋白也不能引入非天然氨基酸，不能在末端酰胺化，同時(shí)生產(chǎn)周期長(zhǎng)，成本高。多肽一般比蛋白抗體類藥物成本低，但比很多小分子藥物的合成成本高。長(zhǎng)鏈多肽的合成成本會(huì)更高，一個(gè)分子量為5 000道爾頓的多肽比一個(gè)分子量為500道爾頓的小分子化合物的合成成本要高10倍。但是隨著科技進(jìn)步，設(shè)備更新和工藝改善，小分子多肽的合成成本和商業(yè)成本已經(jīng)大幅度下降，更加適合于臨床應(yīng)用和市場(chǎng)開拓。有些僅含有幾個(gè)氨基酸的小肽比有些復(fù)雜小分子的合成成本低。

多肽最大的問題是不能口服，主要是因?yàn)橐妆唤到夂碗y穿越腸黏膜[4,6,8-9]。但是，有各種可替代的其他給藥途經(jīng)如皮下注射，鼻腔噴射。有些多肽藥物比小分子藥物用藥量更少，選擇性更強(qiáng)，特異性更好，作用效果更好，副作用更小。許多小分子化合物在人體特定器官聚集，大分子蛋白或抗體會(huì)被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（reticuloendothelial system）和肝臟非特異性吸收，不可避免地導(dǎo)致不同程度的副作用，有的會(huì)很嚴(yán)重。多肽一般沒有副作用或者副作用很小，主要是小分子多肽降解后的產(chǎn)物為氨基酸，一般不會(huì)在特定器官組織中累積，容易通過肝和腎從體內(nèi)很快被清除掉，因而，幾乎沒有異物代謝引起的毒理學(xué)問題。但是有些會(huì)因用量過大等原因而產(chǎn)生副作用或者因注射導(dǎo)致注射部位的炎癥或其他反應(yīng)。而且，小分子多肽一般沒有免疫原性，不會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。但是有些多肽正是因?yàn)槠涿庖咴裕梢哉T導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，因而吸引人們開發(fā)新一代的多肽疫苗[4,10-12]。

由于多肽的分子大小、極性、親水性和帶電性等問題使之缺乏細(xì)胞膜滲透力，影響細(xì)胞吸收，因而一般難以如小分子那樣穿越細(xì)胞膜，通過生理屏障，也不能穿過血腦屏障。但是有一類細(xì)胞滲透肽（CPP）卻具有很強(qiáng)的細(xì)胞膜穿透力，因而被用作藥物載體來輔助這些藥物穿過細(xì)胞膜。同時(shí)，一些多肽可以用作非靶向特異性的小分子藥物的靶向載體，通過細(xì)胞表面的特定受體將藥物傳遞到受體特異性的特定靶點(diǎn)細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞內(nèi)，能更好地提高小分子藥物的特異性，藥效性，減少副作用[3-6,9,13-15]。

2 多肽藥物靶點(diǎn)

大多數(shù)多肽以細(xì)胞外（extracellular）分子為靶點(diǎn)，少于10%的是以細(xì)胞內(nèi)（intracellular）分子為靶點(diǎn)。細(xì)胞外分子靶點(diǎn)主要是G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）[2]。GPCR家族是最大的受體家族，已經(jīng)確定的家族成員大約有800~1 000個(gè)。GPCR在現(xiàn)代藥物開發(fā)中占據(jù)極其重要的地位，現(xiàn)代藥物約50%都是以GPCR為靶點(diǎn)。這些GPCR的共同特點(diǎn)是都有七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。GPCR信號(hào)一般是通過細(xì)胞外的配體與這些GPCR相互作用，引起GPCR的構(gòu)象變化，通過激活三聯(lián)體G蛋白調(diào)控GPCR下游的各種信號(hào)路經(jīng)。GPCR家族中的一些受體在特定組織細(xì)胞內(nèi)異常表達(dá)，調(diào)控人體正常的或者異常的生理功能，是藥物開發(fā)的潛在對(duì)象。

一些GPCR的配體是小分子多肽，對(duì)這些多肽的改造和修飾成為多肽藥物開發(fā)的最主要方向之一[5,15-16]。比如，由我們中心開發(fā)的兩個(gè)多肽藥物decapeptyl （用于治療前列腺癌） 和somatuline（lanreotide，用于治療肢端肥大）就是分別針對(duì)GPCR促黃體激素釋放激素（LHRH）受體和生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）。在治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NETs）及相關(guān)疾病的藥物中，以生長(zhǎng)抑素（somatostatin）為背景的藥物是最常用的首選藥物。生長(zhǎng)抑素以GPCR家族成員生長(zhǎng)抑素受體為靶點(diǎn)，調(diào)控各種激素的分泌和其它細(xì)胞功能。開發(fā)長(zhǎng)效和特異的生長(zhǎng)抑素衍生物能夠用來有效地治療多種疾病。人們一直在對(duì)天然生長(zhǎng)抑素進(jìn)行改造修飾來獲得特異性更強(qiáng)、穩(wěn)定性更好的臨床用生長(zhǎng)抑素衍生物藥物，多個(gè)此類多肽衍生物如奧曲肽（octreotide）、蘭瑞肽（lanreotide）、伐普肽（vapreotide）、帕瑞肽（pasireotide）、somatoprim和司格列肽（seglitide）等已被FDA批準(zhǔn)為臨床藥物（圖1）[2,7]。它們針對(duì)不同的SSTR受體亞型，如奧曲肽主要與SSTR2，SSTR3，SSTR5親和力強(qiáng)，帕瑞肽主要與SSTR1，SSTR3和SSTR5親和力強(qiáng)，somatoprim主要與SSTR2，SSTR4和SSTR5親和力強(qiáng)，而蘭瑞肽、伐普肽和司格列肽主要與SSTR2和SSTR5親和力強(qiáng)。不同的藥物通過與不同生長(zhǎng)抑素受體亞型相互作用，調(diào)控不同信號(hào)路經(jīng)，用于治療不同疾病。我們新開發(fā)的全新的生長(zhǎng)抑素衍生物象天然生長(zhǎng)抑素一樣，與所有五種SSTR亞型都有高親和力，能夠更好地模擬天然生長(zhǎng)抑素，更有效地抑制各種激素分泌，而且還能抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。相反，天然生長(zhǎng)抑素和大多數(shù)相關(guān)藥物不能有效地抑制細(xì)胞和腫瘤生長(zhǎng)，因此，這些新的生長(zhǎng)抑素衍生物將具有重要的藥物開發(fā)價(jià)值。此外，胃泌素釋放肽（GRP）、垂體腺苷環(huán)化酶激活多肽（PACAP）等多肽的特異性受體都是GPCR家族成員[2,5,7]。隨著GPCR家族不斷壯大，以GPCR為靶點(diǎn)的多肽藥物的開發(fā)將展示更廣闊的前景。

圖1 生長(zhǎng)抑素SST-14及其部分衍生物的分子結(jié)構(gòu)[17]

3 多肽藥物的重要性

人體內(nèi)存在各種各樣的多肽，它們參與調(diào)控人體內(nèi)各種各樣的生理和病理過程。如，多肽通過調(diào)控生長(zhǎng)素分泌來調(diào)控細(xì)胞的分泌，通過調(diào)控各種信號(hào)路徑來調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡等各種細(xì)胞功能。多肽作為藥物主要用于治療癌癥、代謝紊亂（metabolic disorders）、心血管等重大疾病。針對(duì)代謝疾病如糖尿病，患者需要長(zhǎng)期用藥，故所用藥物需要副作用小、沒有免疫原性等特點(diǎn)，以確保安全性。而癌癥等靶向性強(qiáng)的疾病，所用藥物則需要高藥效、高選擇性，減少副作用。同時(shí)多肽還可以用作藥物載體增強(qiáng)藥物靶向性，對(duì)治療癌癥等靶向性疾病具有針對(duì)性。多肽藥物具備治療這些重大疾病所需優(yōu)點(diǎn)，適合于治療相關(guān)疾病。

著名的多肽藥物格拉替雷（copaxone，glatiramer）是人工合成的、由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和賴氨酸四種氨基酸組成的小肽，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis），目前已經(jīng)在40多個(gè)主要國(guó)家上市。格拉替雷具有良好的療效，能增強(qiáng)患者的耐受性，降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)副作用少。天然生長(zhǎng)抑素的衍生物蘭瑞肽用于與內(nèi)分泌有關(guān)的肢端肥大癥的長(zhǎng)期治療[1,16]，另一個(gè)衍生物帕斯瑞肽最近被FDA批準(zhǔn)用于治療庫興氏病。最著名的生長(zhǎng)抑素的衍生物奧曲肽能抑制生長(zhǎng)激素、胰高血糖素和胰島素等激素的分泌，比天然生長(zhǎng)抑素作用更強(qiáng)、選擇性更高，用于治療胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤、肢端肥大癥等多種相關(guān)疾病。蘆西納坦（surfaxin，lucinactant）被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）。omontys（peginesatide）是一種聚乙二醇化多肽藥物，用于治療與腎透析患者的慢性腎臟疾病相關(guān)的貧血。戈舍瑞林（goserelin）是一種治療乳癌和前列腺癌的多肽類藥物，艾塞那肽（exenatide，byetta）被用來治療成人2型糖尿病[7,9,18-19]。目前上市的多肽藥物多達(dá)幾十種，它們已經(jīng)被廣泛用來治療各種人類疾病如哮喘、過敏、疼痛、關(guān)節(jié)炎、糖尿病、心血管病、胃腸功能紊亂、感染性疾病、炎癥、癌癥、肥胖和骨質(zhì)疏松等等[4,6,15,19]。這些疾病與人類的生命健康息息相關(guān)，代表著全球非常重要的藥物市場(chǎng)，也體現(xiàn)多肽藥物的應(yīng)用價(jià)值和重要性。

4 多肽藥物的發(fā)展

現(xiàn)代藥物在20世紀(jì)是小分子化合物的時(shí)代，這類藥物一直占據(jù)著藥物市場(chǎng)的統(tǒng)治地位[6,20]。由于小分子藥物的順利發(fā)展和多肽自身的缺陷，多肽藥物的發(fā)展在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)一直未受到重視。隨著小分子藥物開發(fā)成本和風(fēng)險(xiǎn)越來越高，開發(fā)難度越來越大，直接導(dǎo)致開發(fā)成功率越來越低[6,9]；與此同時(shí)，在多肽藥物開發(fā)領(lǐng)域卻不斷取得進(jìn)展。隨著多肽合成與純化的相關(guān)工藝技術(shù)和設(shè)備條件的改善和提高及基因重組和其他現(xiàn)代技術(shù)的逐漸成熟，人們逐漸把更多注意力投向多肽藥物開發(fā)。幾十年前，第一個(gè)多肽藥物胰島素（insulin）被用于治療糖尿病[1]，第一個(gè)化學(xué)合成的多肽藥物催產(chǎn)素（oxytocin）被用于促進(jìn)產(chǎn)婦分娩[7]，自那以來，多肽藥物從幾乎一片空白發(fā)展到今天，已成為研發(fā)現(xiàn)代藥物不可或缺的重要領(lǐng)域之一，而且其發(fā)展也越來越快。

過去幾十年來，每年進(jìn)入臨床試驗(yàn)的多肽候選藥物一直穩(wěn)步增長(zhǎng)。20世紀(jì)70年代以前，每年平均不到1個(gè)多肽藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)；70年代，每年平均大約只有1個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)；而在80年代和90年代，每年平均進(jìn)入臨床試驗(yàn)的大約分別為5個(gè)和10個(gè)；21世紀(jì)前10年，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的多肽藥物數(shù)量攀升，每年平均大約有17個(gè)[2-3]。尤其是近一、二十年來，與多肽合成相關(guān)的技術(shù)、設(shè)備和工藝等方面得以迅速發(fā)展，直接導(dǎo)致了多肽藥物研發(fā)成本和生產(chǎn)成本的大幅度下降，多肽藥物的開發(fā)也因此進(jìn)入到黃金時(shí)期。

其它現(xiàn)代科技的進(jìn)步也帶動(dòng)了多肽領(lǐng)域的發(fā)展，這使多肽在醫(yī)藥行業(yè)和基礎(chǔ)研究領(lǐng)域都贏得了越來越多的關(guān)注。如20世紀(jì)80年代發(fā)明的噬菌體展示技術(shù)（phage display）被越來越多地用來尋找新的多肽，用該技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)完全新的、不被現(xiàn)有專利保護(hù)的、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的多肽新藥。結(jié)構(gòu)與計(jì)算機(jī)化學(xué)的應(yīng)用也非常有助于對(duì)多肽藥物的設(shè)計(jì)、模擬和預(yù)測(cè)，減少后續(xù)的研發(fā)成本。此外，基因重組技術(shù)、多肽載體技術(shù)、生物信息和系統(tǒng)生物學(xué)方法等的應(yīng)用，豐富了多肽藥物的開發(fā)手段和應(yīng)用范圍。正是各方面的進(jìn)展使得多肽藥物在過去十年來取得巨大的進(jìn)展，有多達(dá)16個(gè)多肽藥物被FDA批準(zhǔn)為臨床應(yīng)用的上市藥物（表1）。2012年更成為多肽研發(fā)成果最喜人、多肽藥物被FDA批準(zhǔn)最多的一年。這一年，F(xiàn)DA所批準(zhǔn)的40個(gè)新藥中就有6個(gè)是多肽新藥[7,18]：替度魯肽（teduglutide）、卡非佐米（car fi lzomib）、利那洛肽（linaclotide）、西那普肽（sinapultide）、帕瑞肽（pasireotide）和 peginesatide）[2,7]（表 1）。2013年也有多個(gè)多肽新藥已經(jīng)或?qū)⒈慌鷾?zhǔn)（如治療2型糖尿病的lixisenatide）。預(yù)計(jì)未來會(huì)有越來越多的多肽藥物獲批準(zhǔn)進(jìn)入藥物市場(chǎng)。然而，利用傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法開發(fā)多肽藥物仍然是當(dāng)前和未來相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)全球新藥研發(fā)的最有效、最重要的方向之一。

表 1 過去十年來批準(zhǔn)上市的16個(gè)多肽藥物[2,7]

5 多肽藥物市場(chǎng)

多肽藥物主要用于治療癌癥、代謝紊亂相關(guān)的重大疾病，這些疾病相關(guān)的藥物擁有全球非常重要的市場(chǎng)[16]。目前，總的來說，全球藥物市場(chǎng)上有大約60～70種多肽藥物，如索馬杜林（somatuline）、copaxone、諾雷德（zoladex）、sandostatin、促胰液素（secretin）、亮丙瑞林（leuprolide）、icatibant、雨蛙素（ceruletide）、比伐盧定（bivalirudin）、加壓素（vasopressin）、伐普肽（vapreotide）、普蘭林肽（pramlintide）、促腎上腺皮質(zhì)激素（corticotropin）和桿菌肽（bacitracin）等等）[1-2,6-7]，有200~300種多肽藥物在臨床試驗(yàn)中，有500~600種正在臨床前試驗(yàn)中，更多的多肽藥物在實(shí)驗(yàn)室研究階段[1-3,7,15-16]。可以預(yù)見，未來會(huì)有越來越多的多肽藥物獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入藥物市場(chǎng)。一些現(xiàn)有的多肽藥物已經(jīng)擁有可觀的消費(fèi)市場(chǎng)。有些藥物如格拉替雷和奧曲肽的全球銷量達(dá)到每年10億美元以上。治療骨質(zhì)疏松的特立帕肽（teriparatide， forteo）和治療糖尿病的艾塞那肽也接近10億美元的年銷量。盡管如此，在近萬億美元的全球藥物市場(chǎng)中，多肽藥物的市場(chǎng)份額仍然非常小，每年市場(chǎng)不到200億美元，占全球藥物市場(chǎng)<2%[1-2,19]。從另一方面而言，這剛好顯示出多肽藥物具有很廣闊的上升空間。估計(jì)到2018年，整個(gè)生物類藥物市場(chǎng)（包括合成多肽，重組表達(dá)多肽，蛋白和抗體）將達(dá)到每年700多億美元，而多肽藥物市場(chǎng)也將達(dá)到每年250億美元[1,6]，其市場(chǎng)成長(zhǎng)也比整體藥物市場(chǎng)成長(zhǎng)快約兩倍[1,6,19]。

在全球多肽藥物市場(chǎng)中，美國(guó)是最主要的市場(chǎng)，擁有超過60%的市場(chǎng)份額；而歐洲擁有大約30%的市場(chǎng)份額；亞洲和其他各地共享剩余的大約10%的市場(chǎng)份額。其中，亞洲多肽藥物市場(chǎng)又以日本為主，中國(guó)市場(chǎng)則非常小[1,21]。中國(guó)目前在市場(chǎng)銷售的只有不到20個(gè)多肽藥物，它們?nèi)珵檫M(jìn)口或仿制產(chǎn)品，還沒有一個(gè)自主創(chuàng)新的多肽新藥。這也說明多肽藥物在中國(guó)具有很好的開發(fā)潛力和市場(chǎng)前景。中國(guó)政府也相應(yīng)出臺(tái)了各種政策和扶持手段，來鼓勵(lì)和支持創(chuàng)新多肽藥物的研究和開發(fā)。盡管中國(guó)在創(chuàng)新多肽藥物研發(fā)方面基礎(chǔ)薄弱，然而至少擁有數(shù)百家公司從事多肽原料和原料藥方面的生產(chǎn)銷售，占據(jù)著世界主要的原料市場(chǎng)。中國(guó)已經(jīng)擁有良好的多肽藥物開發(fā)基礎(chǔ)和創(chuàng)新環(huán)境，也擁有巨大的人才優(yōu)勢(shì)，將這些優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為多肽藥物的創(chuàng)新，是一個(gè)可探討的、有吸引力的方向。

6 多肽藥物面臨的挑戰(zhàn)

雖然多肽藥物研發(fā)取得很大進(jìn)展，但是多肽藥物還面臨著各種挑戰(zhàn)。多肽藥物研發(fā)的投資大，風(fēng)險(xiǎn)高，而且，合成技術(shù)、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品純度等方面的問題導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)不到要求，或者成本過高等因素，這些都限制著多肽藥物的發(fā)展。同時(shí)，不僅僅需要發(fā)現(xiàn)新的多肽藥物，而且要找到新的輸送技術(shù)或給藥方式，以便于多肽藥物一旦進(jìn)入體內(nèi)能繼續(xù)維持穩(wěn)定和活性。多肽藥物目前主要是用靜脈注射、皮下注射和肌肉注射等不同的給藥方式，這些給藥方式的不同也會(huì)影響多肽藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和生物活性。藥物口服是最方便最受病人歡迎的方式[6,22-24]，而多肽藥物不能口服直接給病人帶來諸多不便，這大大影響了多肽的應(yīng)用和市場(chǎng)的推廣。因此，多肽藥物口服制劑是亟待解決的難題[4,6-7,24]。另一方面，生產(chǎn)工藝從一種到另一種的變化也是一種新的挑戰(zhàn)。大批量生產(chǎn)可以降低成本，小批量生產(chǎn)會(huì)增加成本。盡管小規(guī)模合成條件非常成熟，如何將相關(guān)工藝應(yīng)用于較大規(guī)模生產(chǎn)、提高工業(yè)化效率和降低生產(chǎn)成本，也仍然是個(gè)亟待解決的問題。長(zhǎng)期以來，一直是以小分子化合物的標(biāo)準(zhǔn)作為統(tǒng)一的藥物標(biāo)準(zhǔn)。然而，多肽藥物完全不同于小分子化合物，如何針對(duì)多肽藥物設(shè)定特定的標(biāo)準(zhǔn)也是需要考慮、解決的問題。因此，多肽藥物開發(fā)的前景與挑戰(zhàn)并存；而且，多肽藥物研發(fā)更需要多學(xué)科、多領(lǐng)域科研工作者長(zhǎng)期的協(xié)同合作，才能共同面對(duì)新挑戰(zhàn)、開拓新局面[3-4,6-7,19]。

7 多肽藥物的前景

近年來，現(xiàn)代技術(shù)和設(shè)備的迅速發(fā)展使得多肽生產(chǎn)成本大幅度的下降，多肽藥物已進(jìn)入黃金發(fā)展階段。將來，多肽化學(xué)、重組蛋白生產(chǎn)、酶法合成、生物有機(jī)化學(xué)等多學(xué)科多領(lǐng)域可能有更多的交叉和融合，利用各自方面的優(yōu)勢(shì)來分工合作以解決上述諸多問題、提高效率和促進(jìn)大規(guī)?；a(chǎn)。生物重組技術(shù)的成熟，將更適合于大批量生產(chǎn)，尤其是有利于長(zhǎng)鏈多肽的生產(chǎn)。生物信息技術(shù)將更好地預(yù)測(cè)多肽功能片段和可能的生物活性。新配方或輔助劑使多肽藥物在室溫下更加趨于穩(wěn)定。長(zhǎng)效多肽或者緩釋系統(tǒng)能使更少量的多肽藥物在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)在人體內(nèi)維持或者提高活性?？诜o藥問題將會(huì)持續(xù)取得進(jìn)展，最終得以解決。這種給藥方式將會(huì)給病人帶來最大便利，同時(shí)也會(huì)有助于大幅度擴(kuò)大多肽藥物市場(chǎng)[7,16]。多肽藥物（從大批量生產(chǎn)到純化、從幾個(gè)氨基酸的短肽到達(dá)數(shù)百個(gè)氨基酸的長(zhǎng)肽）的生產(chǎn)、設(shè)備和工藝將來會(huì)有更顯著的提高。如，醫(yī)藥企業(yè)和生產(chǎn)廠家正在考慮如何把批量化生產(chǎn)規(guī)模（一般規(guī)模為每年30～50 kg，很少超過每年100 kg）擴(kuò)大到幾百公斤甚至上噸，這將大幅度提高工業(yè)化效率和降低生產(chǎn)成本[19]。

其他現(xiàn)代技術(shù)如生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)方法、噬菌體展示技術(shù)和基因重組技術(shù)將會(huì)進(jìn)一步完善，新的技術(shù)和方法會(huì)不斷出現(xiàn)。如，將生物信息和系統(tǒng)生物學(xué)方法應(yīng)用于多肽藥物開發(fā)，將結(jié)構(gòu)與計(jì)算化學(xué)應(yīng)用于多肽藥物設(shè)計(jì)，利用多肽的免疫原性來設(shè)計(jì)和開發(fā)多肽類疫苗。新的多肽載體技術(shù)也將有助于擴(kuò)展多肽藥物的開發(fā)和應(yīng)用。該多肽載體技術(shù)是由美國(guó)杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Andrew Schally教授發(fā)明創(chuàng)造，他用多肽作為非靶向的癌癥化療藥物的載體。這種多肽載體擁有高親和力、高靶向特異性和高穩(wěn)定性等特點(diǎn)，而且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，容易工業(yè)化。將非靶向的抗癌小分子藥物連接到多肽載體上，構(gòu)成全新的受體靶向的多肽載體抗癌藥物。這些新的藥物通過其癌細(xì)胞表面的特定受體將藥物分子輸送到特定癌細(xì)胞內(nèi)，增加特異性，減少副作用，提高靶向抗癌效果[10-11,17,25]。除了作為癌癥化療藥物載體外，多肽也可以廣泛應(yīng)用到其它方面[5,10-11,17,26]。此外，其他傳統(tǒng)方面如藥物配方、藥物篩選、藥物輸送和化學(xué)修飾等方面的不斷進(jìn)展都將會(huì)進(jìn)一步提高人們對(duì)多肽藥物的期望值。

[1] Badiani K. Peptide as drugs[EB/OL]. [2013-12-20]. http://ipimediaworld.com/wp-content/uploads/2012/06/Pages-from-IPI-Volume4-Issue2-12.pdf.

[2] Reichert J. Development Trends for Peptide Therapeutics(2010 Report Summary) [EB/OL]. [2013-12-20]. http://www.peptidetherapeutics.org/PTF_report_summary_2010.pdf.

[3] Lax R. The Future of Peptide Development in the Pharmaceutical Industry[EB/OL]. [2013-12-20]. http://www.polypeptide.com/assets/002/5188.pdf.

[4] Vlieghe P, Lisowski V, Martinez J, et al. Synthetic therapeutic peptides: science and market[J]. Drug Discov Today, 2010,15(1-2): 40-56.

[5] Reubi JC. Peptide receptors as molecular targets for cancer diagnosis and therapy[J]. Endocr Rev, 2003, 24(4): 389-427.

[6] Craik DJ, Fairlie DP, Liras S, et al. The future of peptidebased drugs[J]. Chem Biol Drug Des, 2013, 81(1): 136-147.

[7] Lax R, Meenan C. Challenges for therapeutic peptides part 1:on the inside, looking out[EB/OL]. [2013-12-20]. http://www.polypeptide.com/assets/002/5260.pdf.

[8] Marx V. Watching peptide drugs grow up[J]. Chem Eng News, 2005, 83(11):17-24.

[9] Sun L. Peptide-based drug development[EB/OL]. [2013-12-20]. http://www.esciencecentral.org/journals/peptide-baseddrug-development-2329-6798.1000e103.pdf.

[10] Schally AV, Engel JB, Emons G, et al. Use of analogs of peptide hormones conjugated to cytotoxic radicals for chemotherapy targeted to receptors on tumors[J]. Curr Drug Deliv, 2011, 8(1): 11-25.

[11] Sun LC, Coy DH.. Cytotoxic conjugates of peptide hormones for cancer chemotherapy[J]. Drugs Future, 2008, 33(3): 217-223.

[12] Yamada A, Sasada T, Noguchi M, et al. Next-generation peptide vaccines for advanced cancer[J]. Cancer Sci,2013,104(1):15-21.

[13] Khafagy el-S, Morishita M. Oral biodrug delivery using cellpenetrating peptide[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2012, 64(6):531-539.

[14] Madani F, Lindberg S, Langel U, et al. Mechanisms of cellular uptake of cell-penetrating peptides[J]. J Biophys,2011: 414729. doi: 10.1155/2011/414729.

[15] Thayer AM. Improving peptides: small fi rms develop better peptide drug candidates to expand this pharmaceutical class and attract big pharma partners[J]. Chem Eng News, 2011,89(22): 13–20.

[16] Bellmann-Sickert K, Beck-Sickinger AG. Peptide drugs to target G protein-coupled receptors[J]. Trends Pharmacol Sci,2010, 31(9): 434-441.

[17] Sun L, Coy DH. Somatostatin receptor-targeted anti-cancer therapy[J]. Curr Drug Del, 2011, 8(1): 2-10.

[18] Thomas D. A big year for novel drugs approvals,biotechnology industry organization[EB/OL]. [2013-01-17].http://www.biotech-now.org/business-and-investments/insidebio-ia/2013/01/a-big-year-for-novel-drugs-approvals#.

[19] Glaser V. Scaling up peptide drugs[J]. Genet Eng Biotechnol News, 2013, 33(7): 54-55.

[20] Newman DJ, Cragg GM. Natural products as sources of new drugs over the 30 years from 1981 to 2010[J]. J Nat Prod,2012, 75(3): 311-335.

[21] McGee P. First successes turn tide for peptide therapeutics[EB/OL]. (2007-09-06)[2013-12-20]. http://www.dddmag.com/articles/2007/09/ fi rst-successes-turn-tide-peptide-therapeutics.

[22] Grant M, Leone-Bay A. Peptide therapeutics: it’s all in the delivery[J]. Ther Deliv, 2012, 3(8): 981-996.

[23] Lax R, Meenan C. Challenges for therapeutic peptides part 2: delivery systems[J]. http://www.polypeptide.com/assets/002/5261.pdf.

[24] Hamman JH, Enslin GM, Kotzé AF. Oral delivery of peptide drugs: barriers and developments[J]. BioDrugs, 2005, 19(3):165-177.

[25] Keller G, Schally AV, Nagy A, et al. Effective therapy of experimental human malignant melanomas with a targeted cytotoxic somatostatin analogue without induction of multidrug resistance proteins[J]. Int J Oncol, 2006, 28(6): 1507-1513.

[26] Kubo T, Yanagihara K, Sato Y, et al. Enhancement of gene silencing effect and membrane permeability by peptideconjugated 27-nucleotide small interfering RNA[J].Molecules, 2012, 17(9): 11089-11102.