血液凈化聯(lián)合免疫抑制治療百草枯中毒療效觀察與評價

唐玉珍　茆金星　魏繼紅

[摘要] 目的 分析百草枯中毒臨床特點、進(jìn)一步探討其臨床有效治療方法。 方法 對宣城市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科自2010年9月～2013年6月收治的28例口服百草枯中毒采取血液凈化（血液灌流+持續(xù)血液濾過）+甲潑尼松龍方案救治結(jié)果進(jìn)行分析。 結(jié)果 28例患者口服百草枯中毒患者治療后死亡20例，存活8例，病死率達(dá)71.4%；其中存活病例服藥量原液均在20mL以內(nèi)。死亡組入院48h內(nèi)白細(xì)胞計數(shù)總膽紅素、AST、CR、C反應(yīng)蛋白均顯著升高，與存活組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）；中性細(xì)胞百分比率、BUN、ALT、DBIL死亡組與存活著比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。百草枯可致多器官損傷、衰竭，不可逆性肺損傷導(dǎo)致呼吸衰竭是百草枯致死主要原因。 結(jié)論 這一治療方案療對百草枯中毒治療效果較差，對服用較大劑量（約原液20mL以上）病例，僅可延緩病情進(jìn)展，并不能改變患者死亡的預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 百草枯；血液凈化；甲潑尼松龍；免疫抑制

[中圖分類號] R595.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）01-59-05

百草枯是聯(lián)吡啶有機(jī)雜環(huán)類除草劑，對人、畜毒性較大，近年來選擇口服“百草枯”自殺病例日益增多，尤其在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)除有機(jī)磷類農(nóng)藥中毒外，百草枯中毒已更為常見。此藥致死劑量小，無特異拮抗劑治療，服藥中毒后起病急者，短時間內(nèi)可因ARDS死亡，病程長者相繼出現(xiàn)腎、肝、胃腸、肺、心臟等多器官衰竭，對基層醫(yī)院救治帶來嚴(yán)峻

挑戰(zhàn)。有學(xué)者研究認(rèn)為早期強(qiáng)化血液灌流[1]、甲強(qiáng)龍沖擊治療[2]均對百草枯中毒有效，能夠降低百草枯中毒患者的病死率。那么早期血液灌流聯(lián)合甲潑尼龍治療口服百草枯中毒患者會取得什么樣效果呢？郭濤等[3]報道他們血液灌流聯(lián)合甲潑尼龍治療急性百草枯取得較好遠(yuǎn)期效果，同時成功救治1例口服100mL百草枯患者，結(jié)果令人振奮，但真是這樣嗎？我院作為基層醫(yī)院，自2010年我科（ICU）成立以來，百草枯中毒患者基本就地得到及時治療，我們一直采取血液凈化（血液灌流+CVVH）聯(lián)合甲潑尼龍治療口服百草枯中毒，現(xiàn)就我科自2010年9月～2013年6月共收住28例例百草枯中毒病例治療情況進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

共收集病歷資料28例，女20例，男8例；年齡16～80歲，平均（44.8±18.7）歲，住院時間2～446h，平均ICU住院時間（97.0±129.1）h，均為口服百草枯中毒，有5例為稀釋液（1例與銀鷺花生牛奶稀釋，且服藥前有醉酒病史，2例與果粒橙稀釋，2例與水稀釋），其余患者均為服用20%原純藥液。服藥量約5～200mL，其中5～15mL，8例，20～200mL 20例。就診時間為服藥后30min～72h，除5例服用藥量200mL 24h內(nèi)出現(xiàn)ARDS死亡外，其余患者均行血液凈化（血液灌流+CVVH）聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療。存活8例，院內(nèi)死亡10例，治療后自動出院10例，隨訪均死亡。病死率達(dá)71.4%，其中存活病例服藥量原液均在20mL以內(nèi)。

1.2 臨床情況

除2例服藥時間過長外，其余患者門診均予徹底洗胃治療后收住ICU，開始多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、口咽分泌物、咽喉疼痛，聲音嘶啞，入院3～6h后出現(xiàn)肌酐、尿素氮升高，呼吸加快、胸悶，嚴(yán)重者出現(xiàn)少尿、無尿，縱膈氣腫、氣胸、ARDS、急性肺水腫、胃腸出血、抽搐、心臟抑制等。入院除服用百草枯20%原液100mL以上有神志意識障礙表現(xiàn)，其余患者早期神志清醒。以上病例平素體健，否認(rèn)有心、肝、腎、肺器質(zhì)性疾病史。

1.3 實驗室檢查指標(biāo)

所以患者入院后均立即予抽血查血常規(guī)、凝血四項、肝腎功能、電解質(zhì)、尿液分析。外周白細(xì)胞計數(shù)>10×109/L有19例，WBC（10.4～29.26）×109/L，低鉀15例（均經(jīng)洗胃治療），血鉀在2.03～3.40mmol/L；血小板降低5例。肝損害共17例，TBIL（7.7～129.1μmol/L），DBIL（3.2～84μmol/L），ALT（21～296μ/L），AST（29～439μ/L）；腎損害，共13例CR（135.6～744μmol/L），BUN（3.68～41.43mmol/L），凝血功能、尿液分析28例均無明顯異常。

1.4 治療方案

除2例服藥時間長，未及時就診患者，其余首診患者均予門診予清水徹底洗胃后保留胃管收住ICU。入ICU后予白陶土或蒙脫石散反復(fù)洗胃2～3次后予持續(xù)胃腸減壓，甘露醇、硫酸鎂分次應(yīng)用導(dǎo)瀉至大便排出，促進(jìn)百草枯從體內(nèi)排出，減少機(jī)體吸收量。建立股靜脈深靜脈通道進(jìn)行血液凈化治療：血液灌流一般連續(xù)使用3d（未存活3d患者除外），第1、第2天使2個灌流器，共4h，第3天使用灌流器1個，共2h，合并有肝腎損害予早期行CVVH應(yīng)用3～5次。強(qiáng)化抑制免疫反應(yīng)，即甲強(qiáng)龍500mg，靜脈滴注，1次/d×3d，后改為80mg靜脈滴注，3次/d，根據(jù)肺損傷情況逐漸減量或停用。出現(xiàn)呼吸衰竭、血氧嚴(yán)重下降予吸氧、面罩無創(chuàng)正壓通氣[4]或采用肺保護(hù)性通氣策略械通氣支持[5]，動態(tài)監(jiān)測動脈血氣、電解質(zhì)，維持水電解質(zhì)酸堿平衡等治療。觀察治療情況，統(tǒng)計死亡病例、存活病例及并發(fā)癥情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料采用成組t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布的以（）表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

存活8例，死亡20例，存活病例均在服用原液藥20mL以內(nèi)，且及時予徹底洗胃，但有2例服藥約10～20mL，因服藥后未及時洗胃治療，積極治療20余天仍死亡。存活組中其中有3例服藥百草枯與果粒橙或牛奶稀釋液及服藥百草枯極微量者（一般小于5mL）治愈后未并發(fā)肺、肝、腎等相關(guān)臟器損傷，其余存活病例都留有不同程度肺纖維化、腎損害。

2.2 死亡組與存活組服藥至入院48h內(nèi)血液檢查資料比較

由表1可見，口服百草枯中毒中毒死亡劑量小，存活病例口服百草枯劑量較死亡組存在顯著差異；死亡組入院48h內(nèi)WBC、DBIL、AST、CR、C反應(yīng)蛋白計數(shù)均顯著升高，與存活組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；中性細(xì)胞百分比率，BUN、ALT、TBIL計數(shù)死亡組與存活著比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。死亡組與存活組間年齡比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 不同劑量百草枯中毒主要死亡原因分析

不同劑量百草枯中毒主要死亡原因分析結(jié)果表明，口服原液百草枯中毒致死劑量小，本組資料統(tǒng)計顯示口服20%百草枯原液20mL以上幾乎100%死亡。服藥大劑量百草枯中毒短時時間內(nèi)死于ARDS、心肌抑制，病程長者相繼出現(xiàn)多器官衰竭死亡，其中不可逆性肺損傷是主要原因。見表2。

3 討論

百草枯中毒近年來在基層醫(yī)院已屬常見藥物中毒疾病，口服后百草枯迅速分布到肺、腎、肝、肌肉等組織，多以原型經(jīng)腎臟排出。其中毒機(jī)制目前研究可能為百草枯被肺泡細(xì)胞主動攝取并蓄積，在肺內(nèi)產(chǎn)生氧自由基造成肺、腎、肝等全身細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)引起多器官損害[6]，臨床無特效解毒劑或拮抗劑，預(yù)后差，致死劑量小，據(jù)文獻(xiàn)報道人口服致死量約為5～10mL 20%的原液，病死率可達(dá)85%～95%[7]。本組資料研究顯示百草枯中毒致死率與服用劑量顯著相關(guān)，但非線性關(guān)系，超過一定劑量（約20mL原液）死亡率可達(dá)100%。服用20%原液百草枯20mL以下，徹底洗胃治療后，起病緩慢，呈慢性中毒，一般開始表現(xiàn)為輕度消化道損損傷癥狀，如惡心、嘔吐，咽喉疼痛、聲音嘶啞，口腔內(nèi)分泌物增多，隨著病情進(jìn)展，相繼出現(xiàn)少尿、血肌酐、尿素氮升高，鞏膜黃染、膽紅素、肝酶升高，呼吸急促、血氧下降、肺CT顯示雙肺急性滲出改變。如治療超過4周無需機(jī)械通氣支持者可能存活。服用20～50mL可短時間內(nèi)出現(xiàn)腎衰竭、肝衰竭、胃腸衰竭等多器官衰竭，病程可多在2周，服用100～300mL中毒后出現(xiàn)爆發(fā)性損傷，表現(xiàn)為急性肺損傷ARDS、心肌抑制，多在6～24h內(nèi)死亡。隨訪出院患者半年，部分存在不同程度肺纖維化，但3例與飲料稀釋服藥后經(jīng)治療預(yù)后較好，無伴肺纖維化，可能百草枯與果汁等飲料混合后百草枯活性降低有關(guān)。存活病例統(tǒng)計服藥量均在20mL以內(nèi)，但本組資料中2例服藥約10～20mL，因服藥后未及時洗胃、導(dǎo)瀉等治療，積極治療20余天仍死亡，提示早期洗胃、導(dǎo)瀉等治療措施可顯著減少對百草枯吸收，減輕對組織器官損傷，降低病死率。

曾經(jīng)百草枯中毒臨床多采用免疫抑制治療，并取得一定療效，研究報道采用加勒比方案（環(huán)磷酰胺+地塞米松等）治療12例口服小于45mL百草枯中毒的患者，8例存活，存活率66.7%[8]；管向東等[9-11]近年來研究認(rèn)為許多細(xì)胞因子參與了百草枯中毒致肺損傷的發(fā)生和發(fā)展過程，而TNF-a就是主要的細(xì)胞因子之一，故采用血液灌流+甲潑尼松龍+環(huán)磷酰胺+重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）強(qiáng)化治療口服百草枯中毒，研究顯示治療69例，取得顯著療效，12周后治愈例分別為94.6%（<50mL組），75%（50～100mL組），12.5%（>100mL組）。然而，本組研究資料在常規(guī)洗胃、抗氧化等治療基礎(chǔ)上采用血液凈化+糖皮質(zhì)激素（甲強(qiáng)龍）治療急性口服百草枯中毒28例，存活8例，死亡率71.4%，存活病例均口服20%原液百草枯20mL以下，服藥20mL以上無存活病例，并未獲得理想治療效果，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽）對百草枯是否有特異性療效，有待進(jìn)一步臨床研究證實。

血液凈化治療在有機(jī)磷類藥物中毒有效性已得到臨床醫(yī)生共識，但對百草枯中毒療效報道不一，為積極治療百草枯中毒，挽救生命，血液凈化已成為百草枯中毒一項常規(guī)治療措施。目前國內(nèi)多數(shù)研究顯示血液凈化對血中的百草枯有肯定的清除作用，但因盡早進(jìn)行，超過24h基本無助于治療。曹艷青等[12]報道23例口服百草枯中毒患者經(jīng)血液灌流聯(lián)合血液透析治療，病死率30.4%，總有效率69.6%，而未血液凈化治療患者病死率65%，總有效率35%，研究結(jié)果表明接受血液凈化治療病死率顯著低于未接受血液凈化治療，并能改善長期預(yù)后，但我們研究顯示血液凈化對百草枯治療未顯示出其對有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的顯著療效，早期血液灌流治療患者中病死率仍很高，且口服20mL以上原液百草枯雖然積極予血液灌流、CVVH治療，仍無存活病例，表明血液灌流對清除吸收入血百草枯有效性并不確定。然而CVVH可清除炎癥介質(zhì)、中小分子有毒物質(zhì)，受損的肝、腎等重要臟器在接受CVVH治療，肝腎功能生化指標(biāo)檢查顯示治療前較治療后有明顯改善，故可認(rèn)為其能減輕或延緩百草枯對腎、肝等組織損傷，但不能降低患者病死率，同樣不影響疾病最終轉(zhuǎn)歸，與文獻(xiàn)報道并不一致[13-14]。

本研究結(jié)果表明百草枯中毒致死量極小，預(yù)后極差，致死率極高，血液凈化聯(lián)合甲強(qiáng)龍免疫抑制治療方案療對百草枯中毒治療效果較差，對服用較大劑量（約原因20mL以上）病例，僅可延緩病情進(jìn)展，并不能改變患者死亡的預(yù)后。百草枯致死原因分析顯示絕大數(shù)患者出現(xiàn)多臟器損傷，CVVH支持治療，可有延緩肝、腎臟器進(jìn)一步損傷，甚至可有效逆轉(zhuǎn)，但肺泡組織出現(xiàn)快速肺滲出、實變損傷不可逆，最終導(dǎo)致通氣換氣障礙，頑固性缺氧死亡。已有研究證實抗氧化劑及激素治療降低肺泡組織炎癥反應(yīng)，減少肺泡炎癥滲出，但阻滯肺纖維化發(fā)生的作用不顯著，仍不能提高患者長期生存率，因此部分幸存者渡過急性期后常并發(fā)嚴(yán)重肺間質(zhì)變、纖維化，最終仍可能出現(xiàn)慢性呼吸衰竭、肺部感染死亡。

因此，肺組織損傷是百草枯救治關(guān)鍵點，有效解決百草枯對肺組織損傷，是今后我們臨床研究重點。雖然國內(nèi)已有研究者明確了百草枯對肺損傷部分機(jī)制，即細(xì)胞因子參與肺損傷，尤其TNF-a起到關(guān)鍵作用，并針對這一機(jī)制采用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白特異性拮抗治療，取的較好療效，但其真實有效性有待進(jìn)一步證實。另有動物實驗研究[15]發(fā)現(xiàn)中成藥血必凈注射液能有效改善百草枯中毒所致的臟器損害，抑制IL-10，IL-1B、PDGF、IGF-1的過度表達(dá)，減少肺部炎癥反應(yīng)，改善肺通氣功能，對百草枯中毒所致臟器損害有較好的治療保護(hù)作用，這為百草枯治療提供了一種新的思路和方向，今后我們借鑒國內(nèi)外治療百草枯中毒治療有效經(jīng)驗，改進(jìn)治療方法，使百草枯中毒患者能在基層醫(yī)院得到有效、合理治療，挽救更多生命，同時將進(jìn)一步就百草枯急、慢性中毒治療作進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2013-10-12）

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[12] 曹清艷，錢遠(yuǎn)宇，李景會，等.血液灌流聯(lián)合血液透析救治百草枯中毒43例效果分析[J].中國醫(yī)藥指南，2011，3（9）：219-220.

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（收稿日期：2013-10-12）