Th1/Th2細(xì)胞因子失衡致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制及治療

徐 澄，陸啟濱

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京210046;2.江蘇省中醫(yī)院，南京210029)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)是指與同一性伴侶遭受連續(xù)2次或2次以上于妊娠20周前的胎兒丟失(胎兒體質(zhì)量≤500 g)，目前據(jù)統(tǒng)計(jì)其發(fā)生率約占妊娠總數(shù)的5%［1］。近年來，生殖免疫學(xué)研究證明，40%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與免疫異常有關(guān)，以早孕流產(chǎn)較多見，其中Th1/Th2細(xì)胞失衡研究已成為熱點(diǎn)。

1 Th1/Th2細(xì)胞因子失衡致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制

CD4+輔助T淋巴細(xì)胞(Th細(xì)胞)根據(jù)其分泌的因子類型不同，可分為T輔助細(xì)胞1型(Th1)和T輔助細(xì)胞2型(Th2)2個(gè)功能亞群細(xì)胞。

Thl型細(xì)胞分泌干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-2(IL2)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及淋巴毒素(LT)等，在抗感染、抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，Thl活性異常升高也是自身免疫疾病發(fā)病的重要機(jī)制之一［2］。在妊娠過程中，Th1細(xì)胞能對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用而形成免疫損傷，直接或間接影響胚胎著床及發(fā)育，甚至引起妊娠丟失［3］。

Th2型細(xì)胞則分泌白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)、白介素-10(IL-10)等細(xì)胞因子，可促進(jìn)機(jī)體的體液免疫應(yīng)答，另一方面也參與自身免疫疾病的發(fā)病過程［2］。在妊娠過程中，Th2細(xì)胞可維持母胎界面的免疫耐受，研究表明，妊娠成功的母胎界面的細(xì)胞因子表現(xiàn)以Th2型為主［4］。

Th1/Th2的平衡對(duì)于維持正常的妊娠起著重要的核心作用，如果平衡偏向Th1，將會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生［5］。學(xué)者們提出妊娠是一特殊的 Th2現(xiàn)象，Th1型細(xì)胞因子過度表達(dá)可致妊娠丟失，Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡向Th1偏移與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)［6］。劉慶芝等［7］研究發(fā)現(xiàn)，RSA 患者血清中 Th1(IL-2，TNF-α，IFN-γ)/Th2(IL-10)型較正常妊娠婦女偏高。王振榮等［8］認(rèn)為，孕婦外周血中Thl型細(xì)胞因子IL-8水平過高、Th2型細(xì)胞因子IL-10水平過低可增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。尚定昆等［9］研究提示，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清中 Thl型細(xì)胞因子IL-2，TNF-α，IFN-γ水平升高，Th2型細(xì)胞因子IL-4，IL-10水平降低。宋芳等［10］研究發(fā)現(xiàn)，Th1型細(xì)胞因子IL-8升高可能引起Th1/Th2失衡，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。王沛青等［11］認(rèn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，Th1型細(xì)胞因子INF-γ過度表達(dá)，Th1/Th2失去平衡，可能是原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的原因。齊衛(wèi)紅［12］通過對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者母胎界面及外周血IL-8，IL-10及TNF-α等因子的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Th2型細(xì)胞因子IL-10可抑制Th1型細(xì)胞因子IL-8，IL-10介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，防止對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞和胎兒的繼發(fā)損傷，維持妊娠。

2 Th1/Th2細(xì)胞因子失衡致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療

2.1 西醫(yī)治療

2.1.1 主動(dòng)免疫治療 從80年代起，人們開始以主動(dòng)免疫療法治療Th1/Th2細(xì)胞因子失衡致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，采用丈夫或無關(guān)個(gè)體淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、單核細(xì)胞或滋養(yǎng)葉細(xì)胞膜作為免疫原免疫治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女，大多收到良好的臨床療效［13-14］。董瑞英等［15］對(duì)35例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)患者采用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療，結(jié)果提示URSA患者對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞抗原產(chǎn)生以Th1型反應(yīng)為主的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生大量Th1型細(xì)胞因子，主動(dòng)免疫治療可以上調(diào)Th2型細(xì)胞因子及下調(diào)Th1型細(xì)胞因子，有助于URSA患者妊娠成功。趙靜等［16］將72例URSA患者經(jīng)主動(dòng)免疫治療后，妊娠成功率達(dá)到85.71%。提示URSA可能與Th1/Th2平衡失調(diào)有關(guān)，主動(dòng)免疫治療能明顯糾正Th1/Th2平衡失調(diào)。

主動(dòng)免疫的不良反應(yīng)主要是異源性排斥反應(yīng)，輸入異體淋巴細(xì)胞引起感染性疾病，如乙肝、艾滋病等。Aristidis等［17］報(bào)道，有發(fā)生新生兒異體免疫性血栓性血細(xì)胞減少癥及新生兒顱內(nèi)出血現(xiàn)象。

2.1.2 被動(dòng)免疫治療 被動(dòng)免疫治療主要是靜脈注射免疫球蛋白，具體方法:目前多從孕前開始，首劑量0.5～0.6 g/kg，其后每隔3周注射1次，劑量為0.3～0.4 g/kg，3～4次為1個(gè)療程，備孕的2周內(nèi)予0.2 g/kg，直至孕 22～24周。鄭遂玲［18］研究證明，URSA流產(chǎn)患者采取丙種免疫球蛋白被動(dòng)免疫治療可有效提高妊娠分娩成功率，但此種方法也存在病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、溶血性貧血等風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 中醫(yī)藥治療

2.2.1 實(shí)驗(yàn)研究 周英等［19］以羥基脲加米非司酮法制備腎虛型黃體抑制流產(chǎn)模型大鼠，研究發(fā)現(xiàn)助孕3號(hào)方可降低腎虛流產(chǎn)大鼠母胎界面中Th1型(IL-2、IFN-γ)水平，降低 Th2 型(IL-4、IL-10)細(xì)胞因子mRNA，糾正Th1/Th2平衡失調(diào)，降低母體免疫排斥，增強(qiáng)母胎免疫保護(hù)，以降低流產(chǎn)率。張強(qiáng)等［20］研究發(fā)現(xiàn)，灌服芎歸膠艾湯的小鼠，子宮組織中Th1型細(xì)胞因子IFN-γ和IL-2的水平顯著升高，Th2型細(xì)胞因子IL-4和IL-10的含量顯著下降，認(rèn)為芎歸膠艾湯可降低Th1型細(xì)胞因子水平，提高Th2型細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)著床和妊娠期細(xì)胞因子平衡，有利于胚胎著床和妊娠維持。韓延華等［21］研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠模型孕鼠比較，育陰靈沖劑能夠升高自然流產(chǎn)模型孕鼠母胎界面局部Th2型(IL-4、IL-10)而降低T1型(IL-12、IFN-γ)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄水平，形成維持正常妊娠所需的Th2型偏向。

2.2.2 臨床研究 Fujii T等［22］認(rèn)為中醫(yī)藥治療可以校正Th1/Th2細(xì)胞因子紊亂引起的反復(fù)流產(chǎn)，增強(qiáng)Th2型反應(yīng)，而不造成母胎免疫調(diào)節(jié)的紊亂。王革新等［23］收集了不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者61例，其中31例給予安奠二天湯與黃體酮、絨毛膜促性腺激素(HCG)，對(duì)照組30例只給予黃體酮和HCG治療，2組總有效率分別是80.6%和73.3%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。崔英等［24］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎益氣中藥通過加強(qiáng)Th2型細(xì)胞因子的分泌，減少Th1型細(xì)胞因子的分泌，雙向調(diào)節(jié)人體免疫功能，誘導(dǎo)母胎界面免疫耐受，從而起到保胎的作用。

3 結(jié)語

綜上所述，Th1/Th2細(xì)胞因子平衡與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)，是維持妊娠的重要因素之一。在治療方面，西醫(yī)以主動(dòng)免疫治療為主，但操作較為復(fù)雜，并有一定的風(fēng)險(xiǎn)性，患者也難接受并持續(xù)治療;而中醫(yī)藥治療重視整體調(diào)理，辨證施治，可雙向調(diào)節(jié)人體免疫功能，治療的風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)少，應(yīng)用前景較為廣闊。隨著臨床和實(shí)驗(yàn)研究的不斷深入，今后中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡，維持正常妊娠，預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生等方面，將會(huì)發(fā)揮更好的作用。

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