血管性認(rèn)知障礙載脂蛋白E基因多態(tài)性與中醫(yī)辨證的相關(guān)性研究

張彥紅，朱 磊，鄭德俊，潘錦瑤，蔡敬宙

（1.廣州市第一人民醫(yī)院，廣州 510180;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510000）

血管性認(rèn)知障礙載脂蛋白E基因多態(tài)性與中醫(yī)辨證的相關(guān)性研究

張彥紅1，朱 磊2*，鄭德俊1，潘錦瑤1，蔡敬宙1

（1.廣州市第一人民醫(yī)院，廣州 510180;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510000）

目的 探討血管性認(rèn)知障礙（VCI）載脂蛋白E基因（ApoE）多態(tài)性與中醫(yī)辨證的相關(guān)性。方法 研究共納入105例健康對照組（NC組）及103例血管性認(rèn)知障礙患者（VCI組），將VCI組進(jìn)一步診斷為血管性癡呆（VaD）亞組35例和非癡呆型血管性認(rèn)知障礙（VCIND）亞組68例，檢測其ApoE基因型與中醫(yī)辨證分型相關(guān)性。結(jié)果 VCI組中VaD亞組E3/3基因型、ε3等位基因頻率明顯低于NC組;E3/4基因型及ε4等位基因頻率明顯高于NC組;VCI患者中E3/4基因型及ε4等位基因在腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻竅證陽性率較高，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 ApoE ε4基因可能是VCI患者中VaD亞型的危險(xiǎn)因素，與VCI患者發(fā)生腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻竅證有關(guān)。

血管性認(rèn)知障礙;載脂蛋白E;基因多態(tài)性;中醫(yī)辨證

血管性認(rèn)知障礙包括血管性癡呆（VaD）、混合性癡呆（MD）和非癡呆型血管性認(rèn)知障礙（VCIND）等，其中VaD在我國發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病，屬第二位癡呆類型［1］，其致殘率高，治療效果不滿意，為家庭帶來極大負(fù)擔(dān)。為了更好地發(fā)揮中醫(yī)藥干預(yù)特點(diǎn)和優(yōu)勢，筆者通過探討VCI中醫(yī)辨證特點(diǎn)及與ApoE基因多態(tài)性的相關(guān)性，為VCI的早期診斷、中醫(yī)分型、干預(yù)及治療等提供基因遺傳學(xué)方面的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 103例VCI患者均來自廣州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科2010—2014年住院病人，男53例，女50例，平均年齡（76±8）歲，符合血管性癡呆診斷的受試者35例，符合非癡呆型血管性認(rèn)知障礙診斷的68例。同時(shí)招募廣州市荔灣區(qū)社區(qū)衛(wèi)生中心體檢健康的老年人作為健康對照組（NC組）105例，男53例，女52例，平均年齡（75±9）歲。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血管性認(rèn)知障礙診治指南》［2］。中醫(yī)證候分型標(biāo)準(zhǔn)參照血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（研究用）［3］。辨證為腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻絡(luò)、肝陽上亢、熱毒內(nèi)盛、腑滯濁留、氣血虧虛證。證候診斷積分≥7分為該證候診斷成立。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對基因型頻率、基因頻率比較采用χ2或線性趨勢檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或方差分析。采用χ2檢驗(yàn)Hardy-Weinberg遺傳平衡定律吻合度檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組ApoE基因表型及等位基因分布比較 對VCI組和對照組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，VCI組與NC組的ApoE基因表型分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中VCI組E3/3基因型顯著低于NC組（P＜0.05），E3/4基因型顯著高于NC組（P＜0.05），將VCI組進(jìn)一步分為VaD亞型與VCIND亞型，分別與對照組進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VaD組與NC組ApoE基因表型及等位基因分布具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中E3/3基因型、ε3等位基因頻率明顯低于 NC組（P＜0.05），E3/4基因型及ε4等位基因頻率明顯高于NC組（P＜0.05）。說明VCI組患者的ApoE基因型及等位基因分布較健康人群存在差異，主要以其中的VaD亞型為主，提示VCI與ApoE基因的相關(guān)性與認(rèn)知障礙的程度相關(guān)。見表1。

表1 2組ApoE基因表型及等位基因分布比較 例（%）

2.2 VCI組各ApoE基因表型的中醫(yī)證候陽性率比較 各基因型中腎精虧虛證、肝陽上亢證所占比例較高，E3/4型中除腑滯濁留證、熱毒內(nèi)盛證外，其余各證候陽性率均較高，提示E3/4型基因可造成VCI組患者機(jī)體多種功能失調(diào)?；虮硇偷闹嗅t(yī)證候陽性率在腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻竅證的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。E3/4型的上述3種證候陽性率顯著高于E2/3及E3/3型，提示E3/4型基因與VCI患者發(fā)生腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻竅有關(guān)。見表2。

2.3 VCI組不同ApoE等位基因的中醫(yī)證候陽性頻率比較 3種等位基因在腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻竅證證候陽性率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述3種證型在ε4等位基因的陽性率明顯較高，提示ε4等位基因與VCI患者發(fā)生腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻竅證有關(guān)。見表3。

表2 VCI組各ApoE基因表型的中醫(yī)證候陽性率比較例（%）

表3 VCI組各ApoE等位基因的中醫(yī)證候陽性率比較例（%）

3 討論

載脂蛋白E（ApoE）是一種多態(tài)性蛋白，參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝過程，是低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和乳糜微粒受體的配基，在膽固醇的代謝方面具有十分重要的作用。ApoE蛋白由ApoE基因編碼，該基因可以調(diào)節(jié)許多生物學(xué)功能，與多種疾病的發(fā)病有關(guān)，目前認(rèn)為ApoE基因可以影響β淀粉樣蛋白代謝、腦脊液動態(tài)平衡、突觸活動性、對細(xì)胞損傷的反應(yīng)、神經(jīng)炎癥等，許多研究者進(jìn)行多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病與ApoE的相關(guān)性研究，證實(shí)ApoE ε4等位基因攜帶者其遲發(fā)型AD的發(fā)病率高于未攜帶者［4］，但其與VCI的關(guān)系還存在爭議。本研究發(fā)現(xiàn)VCI患者與健康對照組的ApoE基因表型及等位基因分布具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但主要是其中的VaD組與NC組相比E3/3基因型、ε3等位基因頻率明顯較低，E3/4基因型及ε4等位基因頻率明顯較高。VCIND組與NC組在ApoE基因表型和等位基因分布方面比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明VCI患者的ApoE基因型及等位基因分布較健康人群存在差異，主要以其中的VaD亞型為主。這與國外許多研究［5-7］結(jié)論相似，認(rèn)為 ApoE ε4增加了 VaD 的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包含3 424例老年人的以人群為基礎(chǔ)的前瞻性的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，ApoE ε4與VaD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并且有等位基因劑量依賴性特點(diǎn)，具有1個(gè)ApoE ε4等位基因的受試者調(diào)整后的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1.6倍，而具有2個(gè)ApoE ε4等位基因的受試者為4.4倍［8］。但同樣有許多研究［9-11］認(rèn)為，ApoE ε4未增加 VaD 的風(fēng)險(xiǎn)。造成這種結(jié)論上的爭議可能主要由于這些研究樣本量偏少、將AD或混合性癡呆的病人誤診為VaD以及缺少以人群為基礎(chǔ)的前瞻性的研究設(shè)計(jì)所導(dǎo)致。

目前，已有學(xué)者［12］認(rèn)為載脂蛋白E及其基因多態(tài)性與中醫(yī)痰瘀證候有關(guān)，設(shè)想ApoE的基因型可以作為VCI中醫(yī)辨證特點(diǎn)的依據(jù)，本研究初步發(fā)現(xiàn)VCI患者E3/4型、ε4等位基因的腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻竅證陽性率顯著高于E2/3、E3/3型或ε2、ε3等位基因，提示E3/4基因表型和ε4等位基因與VCI患者發(fā)生腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻竅有關(guān)。國內(nèi)許多學(xué)者也認(rèn)為腎虛髓空、痰濁、瘀血是本病的基本病機(jī)［13］。中醫(yī)理論認(rèn)為腦髓的盈虛直接影響到神明之用，而腎藏精，精生髓，進(jìn)而充養(yǎng)腦神，腎中精氣是化生腦神的根本物質(zhì)基礎(chǔ)。腎精虧虛，不僅可使精不生髓，漸至髓海空虛，而且臟腑功能失調(diào)，氣血津液生成、輸布障礙，痰瘀遂生也。

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Relativity between vascular cognitive impairment apolipoprotein E gene polymorphism and TCM syndrome

ZHANG Yanhong1，ZHU Lei2*，ZHENG Dejun1，PAN Jinyao1，CAI Jingzhou1
（1.The First People's Hospital of Guangzhou，Guangzhou 510180，China;2.Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510000，China）

ObjectiveTo probe into the relativity between vascular cognitive impairment apolipoprotein E gene polymorphism and TCM syndrome.Methods103 vascular cognitive impairment patients were recruited as VCI group in this study，They were subdivided into 35 patients of VaD subgroup and 68 patients of VCIND subgroup，and there were 105 healthy people recruited as normal control（NC）group，to detect the relativity between ApoE gene and TCM syndrome.ResultsAllele frequencies such as E3/3 genotype and ε3 in the VaD subgroup of the VCI group were significantly lower than those in the NC group;While，allele frequencies such as E3/4 genotype and ε4 in the VaD subgroup of the VCI group were significantly higher than those in the NC group;The positive frequencies of the allele such as E3/4 genotype and ε4 in the VCI patients were higher in the syndromes of kidney deficiency，turbid phlegm blocking upper orifices，blood stasis blocking upper orifices（P ＜0.05）.ConclusionApoE ε4 gene maybe the risk factor in VaD subtype patients，maybe associated with the syndromes of kidney deficiency，turbid phlegm blocking upper orifices、blood stasis blocking upper orifices of the VCI patients.

vascular cognitive impairment;apolipoprotein E;gene polymorphism;TCM syndrome

R241

A

2095－6258（2014）05－0871－03

10.13463/j.cnki.cczyy.2014.05.042

廣東省自然科學(xué)基金博士啟動基金（S2011040003904）;廣東高校優(yōu)秀青年創(chuàng)新人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目（育苗工程）（LYM11043）;廣州中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科研創(chuàng)新基金項(xiàng)目（11CX052）。

張彥紅（1982－），女，博士，副主任中醫(yī)師。研究方向:中醫(yī)腦血管病。

朱 磊，男，副主任研究員，電子信箱:gzsyyyzyh@qq.com。

2014－06－04）